[發明專利]一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝

有效

• 申請號: 202011611072.1
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112625071B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 韋家華;劉玉
• 申請（專利權）人: 海南海神同洲制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/16
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 歐陽石文;張函

1.一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

（1）將鹽酸克林霉素和吡啶置入反應容器中，在攪拌下加熱至50-60℃時加入2，2-二甲氧基丙烷，加熱至100-120℃時回流8-12h，待反應結束后蒸餾出反應剩余的吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，將蒸餾剩余物冷卻至60-80℃后邊攪拌邊加入丙酮，使剩余物固體化，離心，取沉淀干燥，得白色固化物；其中，鹽酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的質量比為(1.1-1.2)：(2.04-2.12)：1；向白色固體物中加入水后，在攪拌下滴入濃度為10-15wt%氫氧化鈉溶液，析出沉淀物，過濾得沉淀物濾餅，采用丙酮溶解沉淀物濾餅后過濾，向濾液中加水，析出白色沉淀，過濾后干燥濾餅，得3，4-o-異丙叉-克林霉素縮合物；

（2）將3，4-o-異丙叉-克林霉素縮合物、氯仿和三乙胺依次放入反應容器中攪拌溶解后，在25±2℃的條件下與棕櫚酰氯混合，水浴加熱回流，冷卻后過濾，將濾液減壓濃縮，所述3，4-o-異丙叉-克林霉素縮合物、氯仿、三乙胺和棕櫚酰氯的摩爾比為0.08:(1.23-1.24):0.6:0.23，得3，4-o-異丙叉-克林霉素棕櫚酸酯粘稠狀物；

（3）將3，4-o-異丙叉-克林霉素棕櫚酸酯粘稠狀物溶于體積濃度為80-83%的醋酸中，水浴加熱攪拌，靜置冷卻，析出白色鱗片固體物，過濾，取濾液繼續水浴加熱，加入活性炭脫色，過濾，將濾液減壓濃縮，得粘稠狀液體，將其溶于第一溶劑中，用洗滌劑洗滌，用洗滌劑洗滌為先用濃度為8-10wt%硫酸銅溶液洗滌，再用濃度為3-5wt%的碳酸鈉溶液洗滌，或用洗滌劑洗滌為用濃度為3-5wt%的碳酸鈉溶液洗滌，再水洗2-3次，加入無水硫酸鈉，過濾得濾液；其中，洗滌劑不為水；

（4）向濾液中加入鹽酸飽和乙醇溶液，調節pH值為2-3，加熱至50-60℃保溫10-15min后，靜置冷卻，減壓濃縮至出現固體物，過濾，向濾餅中加入第二溶劑后加熱溶解，再加入乙腈，析出白色沉淀物，真空減壓抽濾，干燥，得鹽酸克林霉素棕櫚酸酯。

2.根據權利要求1所述一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，其特征在于，步驟（1）中，加入2，2-二甲氧基丙烷的同時加入反應助劑；所述反應助劑為乙二胺四乙酸二鈉、磷酸氫二鈉、微晶纖維素和氫氧化鈉按1:(0.6-1.0):(1.1-1.8):(0.8-1.2)的質量比混合所得。

3.根據權利要求1所述一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，其特征在于，步驟（2）中，水浴加熱回流為水浴加熱至65-70℃回流反應4-5h；步驟（3）中，水浴加熱攪拌為于60-80℃水浴加熱攪拌20-30min；繼續水浴加熱為于60-80℃水浴中加熱2-4h。

4.根據權利要求1所述一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，其特征在于，步驟（3）中，醋酸與3，4-o-異丙叉-克林霉素棕櫚酸酯粘稠狀物的質量比為3-6:1。

5.根據權利要求1所述一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，其特征在于，步驟（4）中，濾餅、第二溶劑與乙腈的質量比為(0.8-1):1:3。

6.根據權利要求1所述一種鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的合成工藝，其特征在于，所述第一溶劑和第二溶劑分別為正丁烷、乙酸乙酯、無水乙醇和氯仿中的至少一種。