[發明專利]4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011610732.4
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112679487A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 張淑華;蘇波
• 申請（專利權）人: 張淑華
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61P1/00;A61P1/12;A61P1/04;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14
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本發明屬于醫藥領域，涉及4?(5?(環己基氧基)吡啶?2?基)嗎啉?2,6?二酮及其制備方法和應用。所述的4?(5?(環己基氧基)吡啶?2?基)嗎啉?2,6?二酮結構式如式I所示：藥理學研究表明，本發明制備的化合物作為促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑，可用于治療由CRF內源性水平增長引起中樞神經系統障礙和與應激有關的障礙。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮及其制備方法和應用。

背景技術

促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)是一種重要的神經內分泌肽，也是中樞神經系統的重要神經遞質。CRF參與調節下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA軸)、自主神經系統、免疫系統和對應激性刺激的反應。序列分析顯示CRF為41個氨基酸組成的多肽，它在下丘腦中含量極微，穩定性差，所以直到1981年才被Vale等從羊的下丘腦中第一次分離和鑒定出來。CRF功能主要是通過與其受體結合來發揮作用。CRF受體屬于G蛋白偶聯受體B家族，可分為CRF1和CRF22個亞型。CRF受體含有7個跨膜結構、3個胞內結構、3個胞外結構以及N端和C端。N端位于細胞膜外，其糖基化對結合CRF有較主要的作用。胞內第3個結構是主要負責與G蛋白偶聯的區域。

CRF在體內分布比較廣泛，主要分布在中樞神經系統，并具有明顯的區域性分布差異，在下丘腦室旁核分布最為集中。CRF分泌或合成異常都會造成病理學上一系列神經精神疾病，如焦慮、沮喪、強迫觀念與行為異常、帕金森病、阿爾茨海默病、嗜酒、創傷后壓力紊亂、神經性厭食癥、強迫癥、驚恐障礙等。因此，CRF受體成為治療神經精神疾病藥物的潛在靶標，而CRF受體拮抗劑的設計和合成也成為當前研究的熱點之一。

本發明創新性的合成了一種4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮，作為促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑，可用于治療由CRF內源性水平增長引起中樞神經系統障礙和與應激有關的障礙，以期得到可以用于制備CRF受體拮抗劑的全新化合物，現有技術并未見到相關結構的報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮的制備方法和應用，可作為促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑，用于制備治療或預防涉及CRF內源性水平增長的中樞神經系統疾病的藥物。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮，其結構通式I如下：

本發明另一目的為提供4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮式I的合成路線為：

進一步地，上述合成路線中各步驟的合成方法如下：

1)在無機堿的存在下，3-羥基-6-硝基吡啶(化學式1所示的化合物)和溴環己烷反應得到5-(環己氧基)-2-硝基吡啶(化學式2所示的化合物)；

2)在合適的溶劑中，5-(環己氧基)-2-硝基吡啶(化學式2所示的化合物)中的硝基還原成氨基得5-(環己基氧基)吡啶-2-胺(化學式3所示的化合物)；

3)5-(環己基氧基)吡啶-2-胺(化學式3所示的化合物)與溴乙酸乙酯在乙睛中反應得到2,2'-((5-(環己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化學式4所示的化合物)；

4)2,2'-((5-(環己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(化學式4所示的化合物)水解得到2,2'-((5-(環己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸(化學式5所示的化合物)；

5)2,2'-((5-(環己氧基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙酸(化學式5所示的化合物)脫水反應得到4-(5-(環己基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-2,6-二酮(化學式Ⅰ所示的化合物)。