[發明專利]三嗪環的制備方法

有效

• 申請號: 202011610424.1
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112694448B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 侯樂偉;司維森;郭磊
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D253/07
• 分類號: C07D253/07
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 任永哲

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種三嗪環的制備方法。2?甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金屬鈉進行環合反應，環合反應結束后加入鹽酸進行轉晶反應，得到三嗪環鈉鹽粗品，三嗪環鈉鹽粗品中加入鹽酸進行精制反應，得到三嗪環。本發明原料簡單、收率高、易處理、成本低。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種三嗪環的制備方法。

背景技術

三嗪環(TTZ)

英文名稱：Thiotriazinone

分子量：159.16

ECNO：58909-39-0

物化性質：熔點≥245℃

別名：2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2,4-三嗪；三嗪酸

分子式：C₄H₅N₃O₂S

結構式：

用途：用作頭孢曲松鈉、頭孢三嗪鈉等藥物的中間體。

中國專利CN101701012A公開一種三嗪環的合成方法，將甲基肼水溶液與硫氰酸銨反應，然后用甲醇制得氨基甲基硫脲甲醇溶液；將氨基甲基硫脲甲醇溶液與草酸二甲酯、甲醇鈉環合反應，反應結束用鹽酸調節pH值除去過量的甲醇鈉，再經過濾制得三嗪環鈉鹽；將三嗪環鈉鹽經酸析得三嗪環粗品；將三嗪環粗品用熱水攪拌洗滌、冷卻結晶、過濾、烘干制得三嗪環精品。此專利由于開發較早，收率僅維持在70％-75％，成本較高，已不適合現如今的工業生產。

中國專利CN 103224473A公開一種三嗪環的制備方法，合成工藝為以2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯為起始原料，不需任何溶劑，氮氣保護下，使用路易斯酸催化直接環合制備三嗪環。此專利減少了溶劑體系的使用，使得工藝成本降低，但收率卻僅60％左右。

中國專利CN 104177305A公開一種使用混合溶劑合成三嗪環的新方法，合成工藝為：2-甲基氨基硫脲、混合溶劑、草酸二乙酯、甲醇鈉在0-45℃進行環合反應生成三嗪環鈉鹽，然后經鹽酸酸化得到三嗪環。TTZ環合收率提高到了90％以上(以2-甲基氨基硫脲計)，副產物1-甲基-5-巰基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量在0.002％以下，即低于20ppm以下。此專利雖提高了收率，但溶劑復雜，對后期的三廢處理造成許多困擾，環保問題難以解決。

當前國內生產三嗪環的工藝很多，高收率的工藝表現在環保問題突出，無法投入到現在的工業大生產中，低環保成本的工藝又表現出收率低的問題，無法實現高收率和低成本的雙向優勢。

發明內容

本發明的目的是提供一種三嗪環的制備方法，原料簡單、收率高、易處理、成本低。

本發明所述的三嗪環的制備方法是2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金屬鈉進行環合反應，環合反應結束后加入鹽酸進行轉晶反應，得到三嗪環鈉鹽粗品，三嗪環鈉鹽粗品中加入鹽酸進行精制反應，得到三嗪環。

所述的2-甲氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶與金屬鈉的摩爾比為1：2.1-2.7：0.6-1：2-3。

所述的環合反應溫度為50-60℃，環合反應時間為3-5小時。

所述的鹽酸的質量濃度為33-36％。

本發明所述的三嗪環的制備方法，包括如下步驟：

(1)環合反應

2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和二甲氨基吡啶升溫至回流反應，加入金屬鈉繼續回流反應；

(2)轉晶反應