[發明專利]一種乙酰胺化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011608297.1
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112745295A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 張惠娜;閆琰
• 申請（專利權）人: 張惠娜
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/4709;A61P25/00;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/28;A61P25/14;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥領域，涉及2,2?二苯基?2?(1?(哌啶?3?基甲基)?1,2,3,4?四氫喹啉?4?基)乙酰胺及其制備方法和應用。所述的2,2?二苯基?2?(1?(哌啶?3?基甲基)?1,2,3,4?四氫喹啉?4?基)乙酰胺結構式如式I所示：藥理學研究表明，本發明制備的化合物高度親和促代謝谷氨酸受體?亞型“mGluR5”，可以作為mGluR5受體的調節劑，可用于治療或預防涉及谷氨酸功能失調的中樞神經系統疾病和其中涉及受體的亞型的疾病。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及2,2-二苯基-2-(1-(哌啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)乙酰胺，本發明還涉及它們的制備方法及應用。

背景技術

谷氨酸(Glutamic acid,Glu)是中樞神經系統重要的興奮性遞質，主要通過興奮離子型(iGluRs)和代謝型(mGluRs)谷氨酸受體對神經系統正常功能的維持起重要的作用。Glu的過度釋放所造成的興奮性毒性可能是造成腦損傷的機制之一，同時谷氨酸受體(GluRs)的異常增加致使中樞神經系統大量神經元一直處于過度興奮狀態，并繼而引起神經元細胞的死亡。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于G蛋白偶聯受體(GPCR)的C族(也稱為3族)。它們的特征是通過半胱氨酸富集區連接到谷氨酸配體結合的大雙葉細胞外氨基末端結構域的七個跨膜(7TM)α-螺旋結構域。mGluR家族包含八種已知的mGluR受體類型(命名為mGluR1至mGluR8)。根據氨基酸序列同源性、分布范圍、藥理學特性和轉導機制的不同分為3型：Ⅰ型包括mGluR1和mGluR5，Ⅱ型包括mGluR2和mGluR3，Ⅲ型包括mGluR4，mGluR6，mGluR7和GluR8。其中，mGluR5是目前研究較多的亞型。

mGluR5在中樞神經系統中廣泛表達。研究發現，在小鼠腦內mGluR5主要集中表達在嗅球、蒼白球、伏核、尾殼核、隔區、前腦基底部、海馬、紋狀體和大腦皮質等區域中，在小腦的浦肯野細胞中無表達。人大腦皮質、海馬和紋狀體也均是其mRNA高表達的區域。mGluR5主要分布于突觸后膜，主要功能是通過調控iGluR介導的電流進而調節神經元的興奮性。其在突觸形成、神經可塑性、長時程增強、神經元保護中起到重要作用與人體許多生理過程和神經發育疾病病理過程密切相關。

目前應用mGluR5的選擇性藥物是多種中樞神經系統疾病公認的治療方法，傳統的藥物研發策略是通過靶向內源性配體結合位點來激活或阻斷受體活性。然而，對于mGluR5受體缺乏選擇性的正別構調節劑。此外，可能是由于mGluR5家族中正向配體結合位點高度保守，常規的mGluR5受體調節劑通常缺乏令人滿意的水溶性，并且表現出不良的口服生物利用度，作用相對較弱而實用性有限。因此，仍然需要克服這些缺陷并有效地為mGluR5受體提供選擇性的正和負別構調節劑的方法和組合物。

本發明創新性的合成了2,2-二苯基-2-(1-(哌啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)乙酰胺，可以高度親和mGluR5受體，并且表現出優異的成藥性質，可以作為mGluR5受體的調節劑，以期得到可用于治療或預防涉及谷氨酸功能失調的中樞神經系統疾病和其中涉及受體的亞型的疾病的全新化合物，現有技術并未見到相關結構的報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供2,2-二苯基-2-(1-(哌啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)乙酰胺的制備方法和應用，可以高度親和mGluR5受體，并且表現出優異的成藥性質，可以作為mGluR5受體的調節劑，可用于制備治療或預防涉及谷氨酸功能失調的中樞神經系統疾病和其中涉及受體的亞型的疾病的藥物。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

2,2-二苯基-2-(1-(哌啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)乙酰胺，其結構通式I如下：

本發明另一目的為提供2,2-二苯基-2-(1-(哌啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)乙酰胺式I的合成路線為：