[發明專利]一種多功能高效藥物遞送系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011606510.5
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112675148B
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 郝雪芳;蓋微微
• 申請（專利權）人: 內蒙古民族大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/46;A61K47/54;A61K47/69;A61K31/551;A61K49/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P29/00;A61P7/02;B82Y5/00;B82Y40/00;B82Y20/00
• 代理公司: 深圳紫晴專利代理事務所(普通合伙) 44646
• 代理人: 陳映輝

本發明提供了一種多功能高效藥物遞送系統及其制備方法和應用，其特征是(1)采用開環聚合和氨解反應合成咪唑基團修飾的甲氧基聚乙二醇?聚天冬氨酸mPEG?PAsp?IM，通過自組裝技術包載疏水性藥物，形成載藥納米粒；(2)通過分離和擠壓等方法制備納米血小板膜囊泡；(3)納米血小板膜囊泡與載藥納米粒混合，通過超聲方法使得載藥納米粒進入納米血小板膜囊泡中，形成藥物遞送系統。本發明的多功能高效藥物遞送系統，具有pH響應性藥物釋放能力、良好的抗炎效果、顯著的促血管內皮細胞遷移和增殖能力及抑制血管平滑肌細胞遷移和增殖能力。血小板膜的包裹使得藥物遞送系統具有顯著提升的細胞攝取能力，有利于提高藥物遞送效果，更加高效地進行疾病的治療。

技術領域

本發明涉及分子生物領域，具體涉及一種多功能高效藥物遞送系統及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，心血管疾病日益嚴重，經常需要進行血管介入術。術后再狹窄難以避免，成為心血管疾病治療中的最大難題。作為一種血管損傷性疾病，術后再狹窄的病理生理基礎是血管內膜損傷，使得局部發生炎癥反應，血小板迅速聚集，導致血栓形成及內膜過度增生，最終發生血管再狹窄，手術失敗。針對其病理生理特性，國內外研發出多種抗凝、抗炎及抗細胞增殖等藥物。但是，藥物在血管內皮損傷局部濃度較低，其效果欠佳。并且，由于術后血管再狹窄最根本原因是血管內皮層損傷，藥物在發揮抗炎及抗增殖效果的同時，也會抑制血管內皮細胞的遷移和增殖，因此很難使得內皮損傷局部快速內皮化，從而加速血管再狹窄進程。因此，亟需開發具有多重功效的藥物來有效地抑制術后血管再狹窄發生。

隨著納米藥物遞送系統在各種各樣疾病治療中的快速發展和應用，納米藥物遞送系統受到了越來越多研究者的關注，尤其是在腫瘤和心血管疾病治療方面具有很大的發展潛力。然而，藥物高效遞送至病灶乃至目的細胞仍然面臨諸多問題。首先，藥物遞送載體需要具備良好的生物相容性和體內穩定性；其次，需要具備對病灶的靶向性及對目的細胞的高攝取率；最后，需要在靶點或目的細胞內選擇性進行藥物釋放。目前的研究表明聚乙二醇(PEG)和兩性離子表面修飾及天然細胞膜仿生修飾方法在提高藥物遞送載體生物相容性和體內穩定性方面具有很好的效果。尤其是，提取天然細胞膜包裹在納米藥物載體表面，能夠賦予其自我識別能力，提高其免疫規避能力及體內穩定性。此外，天然細胞膜仿生修飾還能賦予藥物載體某些特殊功能，比如紅細胞的體內長循環能力、血小板對血管內皮損傷局部的靶向能力等。但是，對目的細胞高攝取率、高效藥物遞送效率及在目的細胞中選擇性藥物釋放能力仍面臨著很大的挑戰。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種具有pH響應性藥物釋放能力、良好抗炎效果、促血管內皮細胞遷移和增殖同時抑制血管平滑肌細胞遷移和增殖的多功能高效藥物遞送系統。

本發明的方案如下：

一種多功能高效藥物遞送系統，包括納米血小板膜囊泡與載藥納米粒，所述載藥納米粒進入納米血小板膜囊泡中，并形成藥物遞送系統；

所述載藥納米粒為咪唑基團修飾的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸(mPEG-PAsp-IM)。

本發明還公開了一種多功能高效藥物遞送系統的制備方法，包括如下步驟：

S1.制備載藥納米粒

S1-1.將BLA-NCA溶于無水DMF中，然后密封，抽真空，通保護氣體；mPEG-NH₂溶于無水三氯甲烷；然后，將mPEG-NH₂的三氯甲烷溶液加入到上述BLA-NCA的DMF溶液中，使其反應，得到的反應混合物滴加到20-100毫升冰乙醚，有沉淀生成；固液分離，固體溶解于三氯甲烷中，得到的沉淀溶解在DMF中，置于截留分子量為3500Da的透析袋中，用超純水透析，透析液冷凍干燥得甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸芐基酯(mPEG-PBLA)；

所述BLA-NCA為L-天冬氨酸-4-芐酯-N-羧基環內酸酐；

所述DMF為N,N-二甲基甲酰胺；