[發明專利]N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成工藝

在審

• 申請號: 202011605496.7
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112851563A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 蔣愛萍
• 申請（專利權）人: 安徽金鼎醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 合肥東信智谷知識產權代理事務所(普通合伙) 34143
• 代理人: 徐錦妙

本發明提供了N?氨基?3?氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成工藝，涉及格列齊特中間體合成技術領域。該合成工藝括以下步驟：以2?氨甲?；h戊甲酸胺為原料，在酸催化劑催化下加熱脫水環合至無水產生，加入甲苯回流溶解，后處理得到1,2?環戊烷二甲酰亞胺；1,2?環戊烷二甲酰亞胺與氯胺在堿性條件下反應，后處理得到N?氨基?1,2?環戊烷二甲酰亞胺；氨基?1,2?環戊烷二甲酰亞胺在硼氫化鈉/三氯化鋁、有機溶劑條件下還原，后處理得到產品。本發明通過催化成環反應、親核取代反應、還原反應三步合成，原料廉價易得，不會產生毒性大的產物，無需苛刻反應條件，且每步的收率和純度較高，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及格列齊特中間體合成技術領域，尤其涉及N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成工藝。

背景技術

格列齊特屬于第二代磺酰脲類口服降糖藥，兼具降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，而且可以改善或延緩糖尿病血管并發癥的發生。格列齊特成為目前治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，也是我國一線口服降糖藥。其化學結構式如下：

目前，用于工業化格列齊特生產的主要有以下兩條路線：日本專利(公開號：JP05065270，JP06041073)以環戊烷鄰二甲酰亞胺為原料，經 KBH₄/ZnCl₂還原得到氮雜雙環，再經過硝化、鋅粉還原得到N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，最后與對甲苯磺酰脲縮合反應得到格列齊特。合成路線如下：

此路線采用亞硝酸鈉通過亞硝化反應產生了致癌物質N-亞硝基化合物 (N-亞硝基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷)，不適合大規模工業生產。

中國專利(公開號：101235011)以環戊烷鄰二甲酸酐為原料，在溶劑中與水合肼進行回流反應得到N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺，再通過 KBH₄/AlCl₃還原得到N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽，最后與對甲苯磺酰脲縮合反應得到格列齊特。合成路線如下：

此路線需要用到高毒物質水合肼，對環境污染較嚴重。

N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽作為格列齊特的關鍵中間體，合成工藝至關重要。目前，針對該關鍵中間體，仍需要原料廉價易得，不會產生毒性大的產物，收率和純度較高，適合大規模工業化生產的合成工藝。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供了N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成工藝。

本發明通過以下技術手段實現解決上述技術問題的：

本發明N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽的合成工藝，包括以下步驟：以2-氨甲酰基環戊甲酸胺為原料，在酸催化劑催化下加熱脫水環合至無水產生，加入甲苯回流溶解，后處理得到1,2-環戊烷二甲酰亞胺；

1,2-環戊烷二甲酰亞胺與氯胺在堿性條件下反應，后處理得到N-氨基 -1,2-環戊烷二甲酰亞胺；

N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺在硼氫化鈉/三氯化鋁、有機溶劑條件下還原，后處理得到N-氨基-3-氮雜雙環[3,3,0]辛烷鹽酸鹽。

本發明合成工藝如下：