[發(fā)明專利]一種海綿來源鏈霉菌及其抑制己糖激酶II活性物質(zhì)的制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011604925.9
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112725227B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘華奇;白巖;胡江春;姚雪春
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院沈陽應(yīng)用生態(tài)研究所
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;C12P17/06;C12P7/42;C12P17/10;C12P19/28;C07D309/38;A61K31/366;A61P35/00;C12R1/465
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 何薇;李穎

本發(fā)明涉及微生物藥物領(lǐng)域，具體為一種具有己糖激酶II抑制作用的海綿來源鏈霉菌及其抑制己糖激酶II活性物質(zhì)的制備和應(yīng)用。海洋鏈霉菌為Streptomyces sp.18A01，于2020年12月15日保藏于中國普通微生物菌種保藏管理中心，保藏編號：CGMCC 21351。該菌還可以發(fā)酵制備α?吡喃酮類、阿魏酸、α?ribazole和N?acetyltryptophan等化合物，特別是制備新穎的α?吡喃酮化合物germicidins P?S(1?4)。制備的α?吡喃酮類物質(zhì)作為己糖激酶II的抑制劑，具有開發(fā)成抗腫瘤藥物候選藥物等應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及微生物藥物領(lǐng)域，具體為一種具有己糖激酶II抑制作用的海綿來源鏈霉菌及其抑制己糖激酶II活性物質(zhì)的制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

放線菌在自然界中分布十分廣闊，它們能產(chǎn)生具有多種生物功能的代謝產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)的微生物來源的天然產(chǎn)物中約50％來源于放線菌，而鏈霉菌屬貢獻了其中70％左右的活性物質(zhì)。近年來，從海洋鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的新化合物的數(shù)量呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，且大約67％的海洋鏈霉菌天然產(chǎn)物表現(xiàn)出細胞毒、抑菌、抗瘧和抗寄生蟲等生物活性(海洋科學(xué)集刊,2016,51:86-124)。

鏈霉菌Streptomyces anthocyanicus和Streptomyces humiferus研究鮮有報道，對Streptomyces tricolor中次級代謝活性產(chǎn)物也尚未報道，Streptomyces coelescens可預(yù)防和治療蚜蟲病(CN106967629-A)也可以產(chǎn)生具有去污損作用的系列甘油甘油脂(Biosci.Biotech.Bioch.,2012,76:1746-1751)， Streptomyces violaceoruber產(chǎn)生抗炎的新化合物(J.Antibiot.,2017,70: 991-994)，Streptomyces violaceolatus產(chǎn)生抗腫瘤和抗細菌的活性物質(zhì) (JP61167679-A)。但總的來說上述16S rDNA序列同源性最高的鏈霉菌類群生物活性次級代謝產(chǎn)物報導(dǎo)較少，需要深入和廣泛挖掘。

己糖激酶(Hexokinase II,HK2)，是催化己糖使之磷酸化的酶，在正常組織中表達量很少。它是糖酵解途徑的第一個酶，也是糖酵解途徑的限速酶 (Nat.Commun.2018,9,446)。糖酵解常于細胞缺氧時發(fā)生腫瘤細胞分裂活動旺盛，需要巨大的能量。據(jù)報道，腫瘤組織即使在氧供充分的條件下也主要是以糖酵解獲取能量。己糖激酶在腫瘤組織中表達的量及活性的增加，使得腫瘤組織在缺乏氧的情況下，仍能保證足夠的能源，并且糖酵解的許多中間產(chǎn)物可以被瘤細胞所利用，用來合成蛋白質(zhì)、核酸及脂類等，從而為瘤細胞本身的生長和增生提供了必需的物質(zhì)基礎(chǔ)(J.Nucl.Med.2002,43, 173-180；Fitoterapia 2018,125,123-129)。研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤的高糖代謝的特點：腫瘤細胞中大約60％的ATP來源于糖酵解途徑，在切除的肺、胃腸及乳腺惡性腫瘤的組織中已經(jīng)證實其己糖激酶的含量是增高的，并且在乳腺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移時，己糖激酶的活性會更高(Eur.J.Biochem.2000,267,6067-6073)。也有研究報告，腎腫瘤組織中己糖激酶的活性會增加(Biochem.Mol.Med.1995,54:53-58)。

因此，若能尋找到有效的己糖激酶抑制劑，抑制該酶的活性，則抑制了腫瘤細胞的糖酵解，使腫瘤細胞不能獲得足夠的6-磷酸葡萄糖，ATP無法轉(zhuǎn)換為ADP為細胞各種活動提供能量，繼而使腫瘤細胞發(fā)生調(diào)亡。本發(fā)明提供一種具有己糖激酶II抑制作用的海洋鏈霉菌，并利用其可制備新穎的α-吡喃酮類己糖激酶抑制劑等活性產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種具有己糖激酶II抑制作用的海洋鏈霉菌及其抑制己糖激酶II活性物質(zhì)的制備和應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

一種海綿來源鏈霉菌，海洋鏈霉菌為Streptomyces sp.18A01，于2020 年12月10日保藏于中國普通微生物菌種保藏管理中心，保藏編號：CGMCC 21351。