[發明專利]一種(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯的制備方法

在審

• 申請號: 202011604872.0
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112321467A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 黃忠林;朱家可;孫思;徐劍鋒;曾淼
• 申請（專利權）人: 蘇州開元民生科技股份有限公司
• 主分類號: C07C315/04
• 分類號: C07C315/04;C07C317/48;C07C317/46;C07B53/00
• 代理公司: 蘇州根號專利代理事務所(普通合伙) 32276
• 代理人: 仇波

本發明提供了一種(2S,3R)?對甲砜基苯絲氨酸乙酯的制備方法。該制備方法包括：以對甲砜基苯甲醛和2?鹵代乙酸乙酯為原料，溶于溶劑A中，在催化劑A的作用下，制得(2R,3R)?2?鹵?3?羥基?3?(4?甲砜基)苯基丙酸乙酯，鹵素原子被疊氮取代，再催化加氫還原，制得(2S,3R)?對甲砜基苯絲氨酸乙酯；或，以對甲砜基苯甲醛和2?鹵代乙酸乙酯為原料，溶于溶劑B中，在催化劑B的作用下，制得(2S,3S)?2?鹵?3?羥基?3?(4?甲砜基)苯基丙酸乙酯，鹵素原子被苯甲酰胺取代，再經環合、構型轉化、水解，制得(2S,3R)?對甲砜基苯絲氨酸乙酯。本發明的制備方法的產品純度高、收率高。

技術領域

本發明涉及一種中間體的制備方法，尤其涉及一種氟苯尼考中間體(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯的制備方法，屬于化合物制備技術領域。

背景技術

(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯是合成獸藥氟苯尼考和甲酚霉素的關鍵中間體。目前工業上制備(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法主要如US3733352A所述。使用原料對甲砜基苯甲醛、甘氨酸和硫酸銅在一定pH值下縮合，制備得蘇式-對甲砜基苯絲氨酸銅，再酯化后拆分得(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯。而拆分母液則含有大量目標產物的對映體(2R,3S)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯。常規方法是將對映體水解、消旋化后，往其中加入甘氨酸、硫酸銅原料，反應制得蘇式對甲砜基苯絲氨酸銅鹽，再酯化拆分，獲得低于對映體一半量的(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯。反應式如圖1所示。

由于每次拆分都有50%的對映體溶于溶液中，需要將對映體游離消旋化后，再從中獲得低于對映體一半量的目標產物(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯。因此現工藝技術有如下缺點：

1.收率偏低，總收率約33%；

2.廢水量較大，含銅廢水，高鹽廢水較多；

3.整個工藝過程復雜，操作繁瑣。

發明內容

為了解決現有合成方法的不足，本發明的目的在于提供一種收率高，廢水少，且制備工藝簡單的(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯的合成方法。

為了實現上述技術目的，本發明提供了一種(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯的制備方法，其中，該制備方法包括：

將對甲砜基苯甲醛和2-鹵代乙酸乙酯溶于溶劑A中，在催化劑A的作用下，-80℃至-30℃下反應5h-24h，制得(2R,3R)-2-鹵-3-羥基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，經過鹵素原子被疊氮取代，鈀碳催化劑催化加氫還原，制得(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯；或，將對甲砜基苯甲醛和2-鹵代乙酸乙酯溶于溶劑B中，在催化劑B的作用下，-80℃至-30℃下反應5h-24h，制得(2S,3S)-2-鹵-3-羥基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，經過鹵素原子被苯甲酰胺取代，再經環合、構型轉化、水解，制得(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯。

本發明的(2S,3R)-對甲砜基苯絲氨酸乙酯的制備方法，以對甲砜基苯甲醛和2-鹵代乙酸乙酯為制備原料，反應由催化劑A催化時，制得中間體(2R,3R)-2-鹵-3-羥基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，鹵原子被疊氮基取代，再催化加氫還原成氨基。路線為圖2中的2-3-4-1。反應由催化劑B催化，制得中間體(2S,3S)-2-鹵-3-羥基-3-(4-甲砜基)苯基丙酸乙酯，鹵原子被苯甲酰胺取代，再經環合、構型轉化、水解制得化合物1。路線為圖2中的2-5-6-7-8-1。

在本發明的一具體實施方式中，對甲砜基苯甲醛、2-鹵代乙酸乙酯和溶劑A的摩爾比為1：0.8-2.0：30-200。

在本發明的一具體實施方式中，對甲砜基苯甲醛、2-鹵代乙酸乙酯和溶劑B的摩爾比為1：0.8-2.0：30-200。

在本發明的一具體實施方式中，催化劑為含硼催化劑、有機鋰試劑、有機鋁試劑、有機鋁鋰試劑、非天然手性仲胺催化劑。