[發(fā)明專利]一種利用微通道反應(yīng)技術(shù)合成烏帕替尼手性中間體的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011604826.0
• 申請(qǐng)日: 2020-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112679404A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旭春;張一平;付晨晨;吳怡華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/08
• 分類號(hào): C07D207/08;B01J19/00
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

本發(fā)明提供一種烏帕替尼關(guān)鍵手性中間體(3R,4S)?芐基3?(2?溴乙酰基)?4?乙基吡咯烷基?1?甲酸酯的微通道反應(yīng)合成方法，包括：1)將N?甲基?N?亞硝基對(duì)甲苯磺酰胺溶液和氫氧化鉀水溶液混合后在微通道反應(yīng)器中發(fā)生重氮反應(yīng)得到重氮甲烷；2)將(3R,4S)?1?((芐氧基)羰基)?4?乙基吡咯烷?3?甲酰氯溶液與重氮甲烷在微通道反應(yīng)器中發(fā)生重氮吸收反應(yīng)；3)步驟2得到的產(chǎn)物與氫溴酸水溶液在微通道反應(yīng)器中發(fā)生溴化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該可連續(xù)性生產(chǎn)的微通道反應(yīng)技術(shù)可以使重氮甲烷應(yīng)用于放大生產(chǎn)，可以極大地降低重氮甲烷及重氮中間體的危險(xiǎn)性，使增碳溴化反應(yīng)可以穩(wěn)定量化進(jìn)行，提高了路線效率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及微通道制備烏帕替尼關(guān)鍵手性中間體的方法。

背景技術(shù)

烏帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)是由美國(guó)艾伯維(AbbVie)研發(fā)的一種高效、選擇性的口服型JAK1抑制劑，用于治療人體自身免疫引發(fā)的多種炎癥。2018年初，烏帕替尼獲得了FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎，2019年8月獲批用于治療對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成人患者。除了治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以外，這款在研新藥還在多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中用于治療潰瘍性腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病，以及特應(yīng)性皮炎等多種炎癥性疾病。因此，它的適應(yīng)癥有望進(jìn)一步擴(kuò)展，烏帕替尼將成為重磅級(jí)新藥獲得極大的市場(chǎng)份額。

烏帕替尼化學(xué)名為：(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-吡唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，烏帕替尼的工藝合成路線關(guān)鍵在于如何低成本高效地合成關(guān)鍵手性中間體(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯，烏帕替尼及其關(guān)鍵手性中間體結(jié)構(gòu)式如下：

美國(guó)專利US2017129902A報(bào)道了烏帕替尼的合成方法，該方法關(guān)鍵手性酸中間體(3R,4S)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的增碳溴化反應(yīng)使用了TMS重氮甲烷，該試劑價(jià)格昂貴，性質(zhì)不穩(wěn)定，存儲(chǔ)運(yùn)輸都需要低溫保護(hù)；路線生成的酰基重氮中間體性質(zhì)活潑，反應(yīng)時(shí)也要嚴(yán)格控制溫度，否則用量一大也容易發(fā)生爆炸，放大生產(chǎn)具有較大的安全隱患。

WO2017066775A報(bào)道了烏帕替尼關(guān)鍵手性中間體的改進(jìn)合成方法，利用酸中間體(3R,4S)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸在羰基二咪唑作用下與三甲基氯化亞砜反應(yīng)，再溴代后得到(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯。該方法使用的三甲基氯化亞砜鹽用量較大，原子經(jīng)濟(jì)性較差，而且反應(yīng)利用了叔丁醇鉀對(duì)三甲基氯化亞砜鹽進(jìn)行拔氫，而原料、中間體及生成的產(chǎn)品在強(qiáng)堿條件下極易消旋，這樣導(dǎo)致產(chǎn)物的手性選擇性較差，總體收率較低，合成成本仍然較高。

所以仍需要尋求步驟更加簡(jiǎn)潔、工藝放大操作安全、工藝成本較低、收率較高的路線用于生產(chǎn)烏帕替尼關(guān)鍵手性中間體。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種烏帕替尼關(guān)鍵手性中間體(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3的微通道反應(yīng)合成方法。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案：

(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應(yīng)合成方法，包括如下步驟：

1)將N-甲基-N-亞硝基對(duì)甲苯磺酰胺溶液和氫氧化鉀水溶液混合后在微通道反應(yīng)器中發(fā)生重氮反應(yīng)得到重氮甲烷；

2)將(3R,4S)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液與重氮甲烷在微通道反應(yīng)器中發(fā)生重氮吸收反應(yīng)得到化合物2；