[發明專利]一種利用微通道反應技術合成烏帕替尼手性中間體的方法

在審

• 申請號: 202011604826.0
• 申請日: 2020-12-30
• 公開（公告）號: CN112679404A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平;付晨晨;吳怡華
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07D207/08
• 分類號: C07D207/08;B01J19/00
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

1.(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于包括如下步驟：

1)將N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺溶液和氫氧化鉀水溶液混合后在微通道反應器中發生重氮反應得到重氮甲烷；

2)將(3R,4S)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液與重氮甲烷在微通道反應器中發生重氮吸收反應得到化合物2；

3)化合物2與氫溴酸水溶液在微通道反應器中發生溴化反應得到(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3。

2.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于步驟1中的N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺溶液中的溶劑選自DMF、DMAC、DMSO、NMP、甲醇、乙醇或異丙醇；步驟2中(3R,4S)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液中的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈或甲苯。

3.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于步驟1中所述的重氮甲烷是經氣液分離器分出得到的氣體，液體集中收集后用醋酸中和后作為廢液處理。

4.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于步驟3中的化合物2直接是步驟2中的反應所得產物。

5.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于步驟3中所述(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3是經氣液分離器分出的液體，氣體則是重氮吸收反應部分多余的重氮甲烷廢氣用醋酸水溶液吸收后排入尾氣處理系統。

6.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于各步驟用到的微通道反應器長度均為4米，總容積均為40mL。

7.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于各反應液進入微通道反應器中的流速是為0.1～20mL/min，各反應液在微通道反應器中的保留時間為2～400分鐘。

8.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于步驟1中的重氮反應溫度為-15～60℃；步驟2中重氮吸收反應溫度為-15～60℃；步驟3中的溴化反應溫度為-15～60℃。

9.根據權利要求1所述的(3R,4S)-芐基3-(2-溴乙?；?-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反應合成方法，其特征在于(3R,4S)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1濃度為0.1～5mol/L；各原料的摩爾比用量為：化合物1：N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺：KOH：HBr＝1:1-3:2-6:2-6。