[發明專利]一種巴洛沙韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202011604074.8
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112679522B
• 公開（公告）日: 2023-02-14
• 發明（設計）人: 付明偉;肖雅
• 申請（專利權）人: 南京正濟醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;C07D213/89;C07D471/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種巴洛沙韋中間體的制備方法，包含如下步驟，其中，R1選自C1?C4烷基；(1)化合物20或者化合物27在堿性條件下與氨基乙醇發生取代反應得到化合物32A或32B；(2)化合物32A或者32B在酸性下脫Boc保護基并在溴乙醛參與下分子內關環得到化合物33A或33B；(3)化合物33A或者33B在堿性下發生取代反應得到化合物13或13B；(4)化合物13或者13B與呋喃酸反應并拆分得到14或14B；(5)化合物14或者14B水解得到化合物2A或2B。本發明還公開了該合成中的關鍵化合物32A、32B、33A、33B的結構。本發明提供的制備方法具有反應條件溫和，后處理簡單，可以規模化生產等優點。

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體為一種巴洛沙韋的中間體的制備方法。

背景技術

流感是由流感病毒引起的傳染性呼吸道疾病。巴洛沙韋(式1)是一種小分子前體藥物，其作用機制與目前已有抗病毒療法不同，它可以選擇性抑制cap依賴型核酸內切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA復制。已有抗流感藥物的作用機制是通過靶向神經氨酸酶，與這些藥物相比，巴洛沙韋靶向病毒復制周期的更早階段，這是近20年以來，FDA批準的第一個具有新型作用機制的抗流感新藥。

巴洛沙韋(式1)由式2和式3兩個片段合成而來。其中式2所示的手性化合物是合成巴洛沙韋的一個關鍵片段，已經公開報道的式2的合成方法主要有：

(1)河井真等人在WO2016175224專利中第一次公開了相應的合成方法。以內酰胺4為起始原料，化合物4上保護基后DIBAL還原得到6，然后6甲醚化得到化合物7。化合物羧酸8成乙酯得到9，9與Boc保護的肼反應轉換成10，10在酸性下脫Boc得到化合物11。化合物11與化合物7在氯化錫的存在下偶聯反應得到化合物12，12脫保護和關環得到外消旋化合物13。化合物13與呋喃酸反應并拆分得到14，14水解得到化合物2A。本路線長，總產率低，同時多步低溫反應，不利于生產放大和商業化生產。

(2)芝原攝也等人在WO2017221869中公布了巴洛沙韋的第二代路線。化合物15與縮醛16發生取代反應，得到17，然后水解得到18。化合物羧酸8成甲酯得到19，19與單Boc保護后的肼反應轉換成20，20與18氨解反應得到21，然后21在酸性下脫Boc以及縮醛脫保護并關環得到外消旋化合物13。化合物13與呋喃酸反應并拆分得到14，14水解得到化合物2A。本路線長，原子利用率低，總產率低，也不利于生產放大。

(3)岡本和也等人在WO2019070059專利中公布了巴洛沙韋的第三代路線。這條路線以Boc保護后的L-絲氨酸(化合物22)為起始原料，與縮醛16取代后羧基甲酯化，然后Boc脫保護后得到化合物25；化合物8通過脫芐及取代兩步反應得到26，26與Boc保護后的肼反應轉換成27，27甲酯水解得到羧酸化合物28。28與25縮合后，在酸性下脫Boc以及縮醛脫保護并關環得到化合物30，30水解成羧酸得31，化合物31在光照及催化劑存在下脫羧得到2B。本路線避免了拆分步驟，而且在路線的前面就將芐基換成了正己基，更為科學合理。但是，路線較長，總產率非常低。同時最后一步脫羧需要用到昂貴的催化劑以及在光催化進行反應，也不利于生產放大和商業化生產。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種巴洛沙韋的中間體的制備方法，該方法步驟簡潔，反應效率高，適合工業生產。

技術方案：本發明所述的巴洛沙韋中間體的制備方法，包含如下步驟：

R1選自C1-C4烷基，優選甲基、乙基；

(1)化合物20或者化合物27在堿性條件下與氨基乙醇發生取代反應得到化合物32A或32B；