[發明專利]貝殼杉烷類化合物在制備治療勃起功能障礙的藥物應用

在審

• 申請號: 202011602191.0
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN112791079A
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 譚文
• 申請（專利權）人: 東莞市凱法生物醫藥有限公司;譚文
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61P15/08;A61P15/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明是關于貝殼杉烷類化合物在制備治療勃起功能障礙的藥物應用，其結構式如圖(I)所示。其中：R1表示氫、羥基或烷氧基。R2表示羧基、羧酸鹽、酰鹵、醛基、羥基和可以水解生成羧基的酯基、丙烯酰胺基、酰基或醚鍵基團。R3、R4、R5、R6、R8表示氧、羥基、羥甲基和能水解生成羥甲基的酯基或烷氧基。R7表示甲基、羥基，和能水解生成羥甲基的酯基或烷氧基。R9表示亞甲基或氧。

背景技術

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)，是指多種原因造成的陰莖海綿體血液充盈不足，導致陰莖不能正常增大勃起。ED是男性常見的健康問題，主要影響40歲以上的男性，其換病率隨年齡的增長而增高。近年來，隨著糖尿病、高血壓等疾病的換病率不斷增高和患者出現年輕化趨勢。1998年正式上市的西地那非(Sildenafil)為選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase type 5inhibitors,PDE5-Is)被認為是第一個可有效治療ED的口服藥物。目前，PDE5-Is已經成為治療ED的最主要的藥物。PDE-5是一種催化環磷酸鳥苷(cGMP)水解的酶，其可以產生過氧化物(NO)，使海綿體擴張。此外，該藥也被用于刺激女性的陰蒂海綿體組織充盈，用于治療女性性冷淡。

人類的PDE5除主要存在與陰莖海綿竇外，還分布于血管、內臟和氣道平滑肌以及血小板中。西地那非的副作用與PDE5的全身分布有關，常見的副作用是全身血管舒張所致的頭痛、潮紅、鼻塞、血壓輕度下降等癥狀。同時，有相當一部分病人使用西地那非后無效果。

此外，勃起還涉及其他許多與神經調節和細胞遞質相關的其他機制。也可能存在新的藥物作用靶點。因此，開發新的治療ED的有效、低毒的藥物仍具有重要的臨床意義。

PDE 5特異性地作用與陰莖海綿體平滑肌內的環磷酸鳥苷(cyclic guanosinemonophosphate,cGMP)使其降解，通過抑制PDE5而使cGMP降解減少，進一步使細胞內鈣的濃度降低，有利于維持海綿體平滑肌的舒張，使陰莖勃起堅硬。

化合物A是一種來自甜菊糖的貝葉烷二萜類化合物。甜菊糖是廣為熟知的南美洲的傳統藥物，具有甜味以及對心血管系統的功效(Geuns JMC.Stevioside.Phytochemistry.2003；64(5):913-21)。先前的研究表明，該貝殼杉烷型化合物，例如化合物A和B，在心臟急性缺血再灌注損傷的模型大鼠中具有心臟保護作用和抗心律失常作用(Tan,US Patent,11/596,514,2006)。同時也有異甜菊醇(化合物A)可能用于糖尿病的治療的報道。然而，貝殼杉烷類化合物-化合物A用于預防和治療勃起功能障礙的功效未見報道。同時先前也沒有關于該類化合物以及甜菊醇(化合物A)對cGMP或磷酸二酯酶的作用的報道，而cGMP或磷酸二酯酶是公認的與勃起功能障礙相關的因子。

在此發明中，我們首次提出結構式(I)的貝殼杉烷類化合物，如化合物A，可用于治療勃起功能障礙。它可以通過抑制PDE而使cGMP降解減少，而達到治療勃起功能障礙的作用。貝殼杉烷類化合物如化合物A，具有增強cGMP信號通路和清除活性氧的作用。此外，本發明揭示了化合物A的治療效果優于其他藥物，以及化合物A涉及其他磷酸二酯酶或機制。

發明內容

本發明揭示貝殼杉烷類化合物，如結構式(I)，用于治療心勃起功能障礙的效果。結構式(I)代表一類天然的、合成的或半合成的化合物。其中許多化合物已被公眾所知(Kinghorn AD,2002,p86-137；Sinder BB et al.,1998；Chang FR et al.,1998；Hsu FLet al.,2002)。結構式(I)的化合物可能有一個或多個不對稱中心，也有可能以不同的立體異構體存在。

其中

ii.R1:氫、羥基或烷氧基。

iii.R2：羧基、羧酸鹽、酰鹵、醛基、羥甲基，和可以生成羧基的酯基、丙烯酰胺基、酰基或醚鍵基團。