[發明專利]GIP和GLP-1共激動劑化合物

在審

• 申請號: 202011598548.2
• 申請日: 2016-01-05
• 公開（公告）號: CN112608377A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: J·阿爾西納-費爾南德斯;B·K·博奎斯特;T·科斯昆;R·C·卡明斯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K14/605;A61K38/22;A61K38/26;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張莉;黃革生

本發明涉及雙重腸促胰島素肽模擬化合物，所述化合物對人葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽?1(GLP?1)的受體具有激動作用，并且可以用于治療2型糖尿病(T2D)。

本申請是申請日為2016年1月5日的、發明名稱為“GIP和GLP-1共激動劑化合物”的中國專利申請201680005007.X(PCT/US2016/012124)的分案申請。

發明領域

本發明涉及醫藥領域。更具體地說，本發明涉及激動人葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的雙重腸促胰島素肽模擬化合物，并且可用于治療2型糖尿病(T2D)。

背景技術

T2D是最常見的糖尿病形式，約占所有糖尿病的90％。T2D的特征在于由胰島素抗性引起的高血糖水平。目前針對T2D的護理標準包括飲食和運動以及可用的口服和注射降糖藥物。然而，許多T2D患者仍然沒有得到充分控制。目前市售的腸促胰島素模擬物或二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑僅利用單一確立機制用于血糖控制。需要一種利用雙重作用機制的針對T2D的化合物。

GIP是42個氨基酸的胃腸調節肽，其通過在葡萄糖存在下刺激從胰腺β細胞分泌胰島素以及保護胰腺β細胞，在葡萄糖內穩態中發揮生理作用。GLP-1是37個氨基酸的肽，其刺激胰島素分泌、保護胰腺β細胞、并抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物攝入，導致體重減輕。GIP和GLP-1被稱為腸促胰島素；腸促胰島素受體信號傳導對葡萄糖內穩態發揮關鍵的生理相關作用。在正常生理學中，GIP和GLP-1在餐后從腸道分泌，這些腸促胰島素增強對食物的生理反應，包括飽腹感、胰島素分泌和營養物質處置。T2D患者具有受損的腸促胰島素反應。

已經發現，GLP-1類似物的給藥受到副作用(如惡心和嘔吐)的限制，因此最常見的是給藥不能實現全效血糖控制和體重減輕。單獨的GIP在2型糖尿病人中具有非常適度的葡萄糖降低能力。天然GIP和GLP-1兩者可以被普遍存在的蛋白酶DPP IV快速滅活，因此只能用于短期代謝控制。

胰高血糖素是由胰腺產生的29個氨基酸的肽，當與胰高血糖素受體結合時，發出信號使肝臟釋放葡萄糖，導致血糖升高。已知GLP-2(與GLP-1類似，從胰高血糖素原加工產生的肽)與腸道中的細胞增殖有關。因此，T2D患者的長期治療期間，應最小化對胰高血糖素和GLP-2受體的刺激，以便最大程度地降低葡萄糖并降低潛在的長期致癌風險。

在WO 2013/164483、WO 2014/192284和WO 2011/119657中已經描述了某些GIP類似物表現出GIP和GLP-1兩者活性。

DPP IV在蛋白水解酶的外肽酶類中。在序列中引入非天然氨基酸可以增加任何給定肽的蛋白水解穩定性。雖然使用非天然氨基酸可有助于肽對抗DPP IV蛋白水解和其他形式降解的穩定性，但是作為本發明的一部分，本申請人發現非天然氨基酸可以對GIP和GLP-1之間激動劑活性的平衡產生意想不到的影響。非天然氨基酸還增加了肽可能被視為外源物并引起不需要的免疫反應(例如人免疫原性和注射位點反應)的可能性。

脂肪酸通過其白蛋白結合基序，可以例如通過延長半衰期來改善肽的藥代動力學。雖然使用脂肪酸可以改善肽的半衰期，但作為本發明的一部分，申請人發現，脂肪酸鏈的長度、組成和位置、以及肽和脂肪酸鏈之間的接頭可以對GIP和GLP-1激動劑活性的平衡具有意想不到作用。

已經發現某些GLP-1類似物的耐受性可以防止一劑GLP-1類似物達到更好的血糖控制和體重減輕的功效。GLP-1類似物最常見的副作用是惡心和嘔吐，但有些化合物也可能影響心率。HPA軸是生理應激反應的一部分，已經發現GLP-1刺激大鼠的HPA軸，導致增加的皮質酮水平，提供與不良事件(例如心率增加)的潛在聯系。作為本發明的一部分，申請人意想不到地發現，本發明的化合物不導致升高的皮質酮水平(如大鼠模型中使用索馬魯肽(semaglutide)所見)，因此與GLP-1R選擇性試劑相比，其可能給藥達到更高功效水平。