[發明專利]一種N2

有效

• 申請號: 202011597883.0
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112694420B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 王玉琴;詹玉進;繆菊平
• 申請（專利權）人: 常州吉恩藥業有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種N²?(叔丁氧基羰基)?L?賴氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：在碳酸鈉和碳酸氫鈉溶液的緩沖體系下，賴氨酸甲酯鹽酸鹽中的N²氨基選擇性地被游離出來與BOC酸酐反應，得到N²氨基Boc保護的賴氨酸甲酯。本發明提供的N²?(叔丁氧基羰基)?L?賴氨酸甲酯制備方法利用賴氨酸的兩個氨基N²和N⁶的電離常數的不同，在適當的緩沖體系下，賴氨酸甲酯鹽酸鹽中的N²氨基選擇性地游離出來與BOC酸酐反應，高選擇性地得到N²氨基BOC保護的賴氨酸甲酯；大大縮短了反應路線，提高了反應效率，也避免產生大量的含銅離子廢水。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種N²-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

Boc-賴氨酸化樺木酮酸(簡稱Boc-Lys-BOA)(化學結構如式Ⅰ所示)對體外培養的人前列腺癌細胞(LNCaP、PC-3、DU-145)及雄性裸鼠體內腫瘤表現出明顯的生長抑制效果(B. B.Saxena et al./Bioorg.Med.Chem.14(2006)6349–6358)，具有較好的抗前列腺腫瘤藥物開發前景。

N²-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸甲酯是合成Boc-賴氨酸化樺木酮酸的關鍵化學中間體。 N²-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸甲酯的合成方法是先用二價銅離子為絡合試劑與賴氨酸N²-氨基和羧基形成穩定的配合物，然后用保護試劑對N⁶-氨基進行選擇性保護，最后用脫銅試劑對銅配合物進行解離，得到N⁶-氨基被保護的賴氨酸，再用Boc酸酐對N²-氨基進行保護，對羧基進行酯化，最后脫去N⁶-氨基上的保護基得到目標產物(Journal of ChemicalResearch,2015,vol. 39,#6,p.336-339)。

N²-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸甲酯的合成路線如下：

賴氨酸的絡合劑還有三氟化硼(CN105646286A)或9-BBN(王丹,et al.正交保護賴氨酸的制備[J].中國醫藥工業雜志,2006(10):16-17.)。

N⁶-氨基的保護基有芐氧基羰基(簡稱Cbz)(US2015/80551,2015,A1)，9-芴甲氧羰基 (簡稱Fmoc)(CN106986912A)，丙烯氧基羰基(簡稱Alloc)(Dessolin,Michele,Tetrahedron Letters,1995,vol.36,#32,p.5741-5744)和叔丁基二甲基硅氧基)羰基(簡稱TBS)(Sakaitani, Masahiro，Journal of Organic Chemistry,1990,vol.55,#3,p.870-876)。

銅配合物的解離試劑有硫化氫、氯化氫、EDTA、四氫噻唑-2-硫酮(高興明等，四氫噻唑-2-硫酮用于賴氨酸側鏈選擇性保護反應[J].化學學報,2007,65(016):1654-1656)等。硫化氫法的缺點是硫化氫有毒且氣味難聞，分解的副產物硫化銅成膠體狀態，難以除去。氯化氫法分解操作復雜。EDTA法分解速度慢，且分解不夠徹底。

以上N²-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸甲酯合成方法存在的問題是合成步驟長，工藝復雜，總收率低，不適合工業化生產，另外該合成方法會產生大量難處理的含銅離子廢水廢渣，不利于環境保護。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種合成步驟短、效率高、對環境友好的N²-(叔丁氧基羰基)-L-賴氨酸甲酯制備方法。