[發明專利]一種基于伊曲康唑的Smo抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011593698.4
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112679482B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 蔡進;黃銘祺;吉民;王雨紅;陳茜茜;楊鎮永;李曉靜
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種基于伊曲康唑的Smo抑制劑及其制備方法和應用，該Smo抑制劑的結構式如式(Ⅰ)所示；本發明還公開了其制備方法和應用。本發明以對伊曲康唑為先導化合物，并在其基礎上進行優化改造，并獲得良好抑制活性的Smo抑制劑。

技術領域

本發明涉及Smo抑制劑，尤其涉及一種基于伊曲康唑的Smo抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

Hedgehog信號通道在人類胚胎發育和成體組織穩態中起著關鍵作用，它包含幾個關鍵成分(1)Hh配體；(2)Patched受體(Ptch)；(3)Smoothened受體(Smo)；(4)膠質細胞相關癌基因同源物(Gli)。Hedgehog信號通道的異常會導致包括癌癥在內的許多人類疾病，最典型的有基底細胞癌(BBC)、瘤母細胞瘤等。利用針對Smo蛋白的抑制劑來抑制Hh信號通路是目前最為活躍的研究領域。目前已有三個針對Smo蛋白的小分子抑制劑被FDA批準上市，Vismodegib(GDC-0449)、Sonidegib(NVP-LDE-225)和Glasdegib(PF-04449913)，這些小分子抑制劑在癌癥治療過程中取得了一定的成果，但也逐漸產生了耐藥性，例如Smo受體D473H突變，因此迫切需要開發新型的具有良好抑制活性的抑制劑。伊曲康唑(Itraconazole)是一種廣譜性的抗菌藥物，其結構如下所示。由于其獨特的生物性質，已經作為Smo抑制劑進入臨床Ⅱ期試驗，用于治療基底細胞癌、急性髓系白血病、前列腺癌、肺癌等。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供了一種基于伊曲康唑的Smo抑制劑。本發明的另一個目的是提供該伊曲康唑的Smo抑制劑的制備方法。本發明還有一個目的是提供該伊曲康唑的Smo抑制劑在制備治療骨肉瘤、基底細胞瘤藥物中的應用。

技術方案：本發明所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑，包含結構如(Ⅰ)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，Y為碳原子數為n(n＝0-5)的烷基鏈，Z為未取代或取代的芳香環。

所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑，所述化合物選自下述化合物H-1～H-11：

所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑的制備方法，包含如下步驟(1)(2)(3)或(1)(2)(4)：

(1)化合物3和化合物4通過取代反應制備化合物5，具體為將化合物3和化合物4溶于有機溶劑中，加入堿，反應時間為5-7小時，反應溫度為60-90℃；有機溶劑選擇二甲基亞砜，堿選自氫氧化鈉或碳酸銫；

(2)化合物5通過還原反應制備化合物6，具體為將化合物5溶于有機溶劑中，加入催化劑，反應溫度為70-90℃，加熱10-30min后，加入還原劑，反應3-4小時，用乙醇重結晶，制得化合物6；有機溶劑選擇乙醇，催化劑為鈀碳，還原劑為80％水合肼；

(3)化合物6通過酰胺反應生成化合物H-(1-11)，制備時將羧酸與縛酸劑、縮合劑、催化劑溶于有機溶劑中，攪拌，再加入溶有化合物6的有機溶劑，反應時間為10-12小時；有機溶劑選擇N,N-二甲基甲酰胺，縛酸劑選自N-甲基嗎啉，縮合劑選自HATU、HBTU、DCC、EDCI/HOBT，催化劑選自DMAP；

(4)化合物6通過酰氯反應生成化合物H-(1-11)，制備時將苯甲酸溶于有機溶劑，然后將酰氯逐滴加入，并滴加DMF，低溫攪拌，室溫攪拌，加入化合物6，冷卻，然后將酰氯逐滴加入，隨后加入縛酸劑，在室溫下反應；有機溶劑選擇二氯甲烷，縛酸劑選自三乙胺、DIPEA。

藥物組合物，包含所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑。