[發明專利]一種基于伊曲康唑的Smo抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011593698.4
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112679482B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 蔡進;黃銘祺;吉民;王雨紅;陳茜茜;楊鎮永;李曉靜
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.一種基于伊曲康唑的Smo抑制劑，其特征在于，所述化合物選自下述化合物：

2.一種權利要求1所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

(1)化合物3和化合物4通過取代反應制備化合物5，具體為將化合物3和化合物4溶于有機溶劑中，加入堿，反應時間為5-7小時，反應溫度為60-90℃；有機溶劑選擇二甲基亞砜，堿選自氫氧化鈉或碳酸銫；

(2)化合物5通過還原反應制備化合物6，具體為將化合物5溶于有機溶劑中，加入催化劑，反應溫度為70-90℃，加熱10-30min后，加入還原劑，反應3-4小時，用乙醇重結晶，制得化合物6；有機溶劑選擇乙醇，催化劑為鈀碳，還原劑為80％水合肼；

(3)化合物6通過酰胺反應生成化合物H-(1-3、8-11)，制備時將羧酸與縛酸劑、縮合劑、催化劑溶于有機溶劑中，攪拌，再加入溶有化合物6的有機溶劑，反應時間為10-12小時；有機溶劑選擇N,N-二甲基甲酰胺，縛酸劑選自N-甲基嗎啉，縮合劑選自HATU、HBTU、DCC、EDCI/HOBT，催化劑選自DMAP。

3.一種權利要求1所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

(a)化合物3和化合物4通過取代反應制備化合物5，具體為將化合物3和化合物4溶于有機溶劑中，加入堿，反應時間為5-7小時，反應溫度為60-90℃；有機溶劑選擇二甲基亞砜，堿選自氫氧化鈉或碳酸銫；

(b)化合物5通過還原反應制備化合物6，具體為將化合物5溶于有機溶劑中，加入催化劑，反應溫度為70-90℃，加熱10-30min后，加入還原劑，反應3-4小時，用乙醇重結晶，制得化合物6；有機溶劑選擇乙醇，催化劑為鈀碳，還原劑為80％水合肼；

(c)化合物6通過酰氯反應生成化合物H-(1-3、8-11)，制備時將羧酸溶于有機溶劑，然后將草酰氯逐滴加入，并滴加DMF，低溫攪拌，再室溫攪拌，生成酰氯；加入化合物6，冷卻，然后將酰氯逐滴加入，隨后加入縛酸劑，在室溫下反應；有機溶劑選擇二氯甲烷，縛酸劑選自三乙胺、DIPEA。

4.一種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑。

5.如權利要求1所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑在制備Smo抑制劑中的應用。

6.如權利要求1所述的基于伊曲康唑的Smo抑制劑在制備治療骨肉瘤、基底細胞瘤藥物中的應用。