[發明專利]甲磺酸伊馬替尼的制備方法

在審

• 申請號: 202011591376.6
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN114685428A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 劉軍;周濟;劉朋朋;楊波
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C309/04;C07C303/44;C07C303/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，具體涉及降低甲磺酸伊馬替尼中基因毒性雜質N?(5?氨基?2?甲基苯基)?4?(吡啶?3?基)嘧啶?2?胺的方法，其包括以下步驟：a)將伊馬替尼粗品溶解在N,N?二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷或氯化亞砜，原位反應后，加入90甲醇，析晶過濾，得到伊馬替尼精制品；b)將步驟a)中得到的伊馬替尼精制品與甲磺酸在醇類溶劑中成鹽反應得到甲磺酸伊馬替尼。該方法收率高，成本低，操作簡單，工藝穩定性好，適合工業化生產；該方法制得的甲磺酸伊馬替尼安全性好。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，提供了一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，具體涉及降低甲磺酸伊馬替尼中基因毒性雜質N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼( Imatinib Mesylate )是一種針對bcr/abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制劑，由瑞士諾華( Novartis )公司開發，商品名為格列衛( GLEEVEC )。2001年5月FDA批準用于治療慢性粒細胞白血病( CML )。2002年2月FDA批準用于治療胃腸道間質瘤(GIST )。目前已在美國、歐盟及日本、中國等多個國家上市。它開啟了腫瘤分子靶向治療的新時代，具有里程碑式的意義。

甲磺酸伊馬替尼的化學名為：4-[( 4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[ 4-甲基-3-[[4-( 3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽，其結構式為：

。

甲磺酸伊馬替尼制備方法的文獻報道較多，歸納起來，最具經濟優勢的合成路線為原研諾華公司于1994年（US5521184）公開報道，合成路線如下：

。

該路線化合物6（化學名：N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺）為基因毒性雜質。2013年4月，歐洲藥典論壇《Pharmeuropa 25.2》征詢稿中將“Imatinibmesilate”的基因毒性雜質N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的控制限度設定為2ppm，檢測方法為LC-MS。

目前，甲磺酸伊馬替尼制備文獻中，對基因毒性雜質N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的去除效果和限度的報道均較少。WO2011157450報道了異丙醇水溶液的溶媒去除方法；WO2012131711報道了二氯甲烷和甲醇、水或二甲基亞砜或乙腈水的溶媒去除法；CN104072477報道了四氫呋喃的溶媒去除法；US5521184報道了柱層析的純化方法。從文獻公開的數據看，這些方法存在降低產品中基因雜質含量的效果較差（難于穩定降至2ppm）或重復性不好或步驟冗長、操作復雜等問題。

CN201510254423報道了運用縮合劑1-( 3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳二亞胺與基因毒性雜質N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺發生縮合反應以生成伊馬替尼的方法，來降低基因毒性雜質的含量。該方法雖能將基因毒性雜質N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺穩定降至1ppm以下，但是，運用的縮合劑本身即為基因毒性雜質，增加了甲磺酸伊馬替尼的質量和安全風險。

因此，甲磺酸伊馬替尼的制備方法仍有進一步研究的必要，以利于更好的控制基因毒性雜質N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量。

發明內容

本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種甲磺酸伊馬替尼的制備方法，具體涉及降低甲磺酸伊馬替尼中基因毒性雜質N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。

本發明的技術方案是通過下列方式進行的：

(a)將伊馬替尼粗品溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷或氯化亞砜，原位反應后，加入90甲醇，析晶過濾，得到伊馬替尼精制品；