[發明專利]一種N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺類化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202011586076.9
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112279836B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 王永廣;楊水鳳;張佳琪;蘇小庭;戴信敏
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D405/14;C07D413/14;C07D401/14;C07D409/14;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/496;A61K31/5377
• 代理公司: 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 張艷

本發明屬于藥物領域，提供了一種N?(5?甲基?1H?吡唑?3?基)吡啶?2?胺類化合物及其制備方法。所述N?(5?甲基?1H?吡唑?3?基)吡啶?2?胺類化合物為具有式Ⅰ結構的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或同位素化合物。所述式Ⅰ結構為：，其中，R₁為單取代、多取代或不取代的苯環或芳雜環。所述N?(5?甲基?1H?吡唑?3?基)吡啶?2?胺類化合物可以作為有效的RET激酶抑制劑，其抑制活性較強且副作用較小。包含所述N?(5?甲基?1H?吡唑?3?基)吡啶?2?胺類化合物的藥物組合物也具有很好的抗腫瘤藥理活性。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺類化合物及其制備方法。

背景技術

轉染重排（RET）是一種神經生長因子受體酪氨酸激酶。RET參與細胞增殖、神經傳導、細胞遷移和細胞分化，在與神經營養因子（GDNF）受體α-1、2、3、4中的一種結合后被活化，其激活涉及細胞增殖和存活的多個下游途徑，誘導細胞增生。現有研究表明，RET融合蛋白與部分癌癥成相關性，包括非小細胞癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。RET基因的異位、突變或過表達增強了其活化，從而有助于腫瘤細胞生長、形成或組織浸潤。此外，現有研究也表明RET是癌癥的不良預后因子，一些報道指出，RET的異位及其增強的活化水平也與癌癥的預后呈負相關性。因此抑制RET可能是治療具有組成性RET激酶活性癌癥的有效策略。

禮來制藥的Retevmo（LOXO-292，通用名：Selpercatinib）在美國獲得FDA批準上市，批準的適應癥包括轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌、晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌和晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌。

因此，研究發現結構新穎、活性較強且副作用更小的RET抑制劑具有重要意義。

發明內容

本發明為了尋找新型的RET激酶抑制劑，經過廣泛深入的研究，設計、合成了一系列結構新穎、安全性高、對RET激酶的抑制活性較高的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺類化合物，并且研究了這一類化合物的抗腫瘤活性。

本發明的一個目的是提供一種N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺類化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或同位素化合物。

本發明的另一個目的是提供一種上述化合物的制備方法。

本發明的另一個目的是提供一種包含上述化合物的藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供上述化合物和上述藥物組合物作為RET激酶抑制劑用于治療腫瘤的用途。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

第一方面，本發明提供了一種具有式Ⅰ結構的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或同位素化合物：

其中，R₁為單取代、多取代或不取代的苯環或芳雜環。

進一步的，所述R₁優選自：

。

本發明提供的具有式Ⅰ結構的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或同位素化合物，可以選自具有如下化合物結構的化合物：

。

第二方面，本發明提供了一種具有式Ⅰ結構的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或同位素化合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）中間體Ⅳ的合成：