[發(fā)明專利]一種N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺類化合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011586076.9
• 申請(qǐng)日: 2020-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN112279836B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王永廣;楊水鳳;張佳琪;蘇小庭;戴信敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京鑫開元醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D405/14;C07D413/14;C07D401/14;C07D409/14;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/496;A61K31/5377
• 代理公司: 北京嘉科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 張艷

1.一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，所述具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物選自具有如下化合物結(jié)構(gòu)的化合物：

。

2.一種如權(quán)利要求1所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

（1）中間體Ⅳ的合成：

具有式Ⅱ結(jié)構(gòu)的化合物Ⅱ和具有式Ⅲ結(jié)構(gòu)的化合物Ⅲ于第一種堿存在的第一溶劑中，在第一反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式Ⅳ結(jié)構(gòu)的中間體Ⅳ；

（2）中間體Ⅵ的合成：

中間體Ⅳ和具有式Ⅴ結(jié)構(gòu)的化合物Ⅴ在催化劑的作用下于第二種堿存在的第二溶劑中，在第二反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式Ⅵ結(jié)構(gòu)的中間體Ⅵ；

（3）中間體Ⅶ的合成：

中間體Ⅵ和酸于第三溶劑中，在第三反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式Ⅶ結(jié)構(gòu)的中間體Ⅶ；

（4）具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物的合成：

中間體Ⅶ和具有式Ⅷ結(jié)構(gòu)的化合物Ⅷ在縮合劑的作用下于第三種堿存在的第四溶劑中，在第四反應(yīng)溫度下發(fā)生反應(yīng)生成具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在反應(yīng)步驟（1）中：

所述第一反應(yīng)溫度為40℃~120℃；

和/或，所述第一種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰中的至少一種；

和/或，所述第一溶劑選自甲苯、乙腈、丙酮、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在反應(yīng)步驟（2）中：

所述第二反應(yīng)溫度為40℃~120℃；

和/或，所述第二種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀和醋酸鈉中的至少一種；

和/或，所述第二溶劑選自二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種；

和/或，所述催化劑選自雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、醋酸鈀和1,1'-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在反應(yīng)步驟（3）中：

所述第三反應(yīng)溫度為20℃~100℃；

和/或，所述第三溶劑選自甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇和甲醇中的至少一種；

和/或，所述酸為三氟乙酸或氯化氫溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在反應(yīng)步驟（4）中：

所述第四反應(yīng)溫度為20~100℃；

和/或，所述縮合劑為N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、雙(三氯甲基)碳酸酯中的至少一種；

和/或，所述第三種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和4-二甲基氨基吡啶中的至少一種；

和/或，所述第四溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一種。

7.一種藥物組合物，其特征在于，包含如權(quán)利要求1所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物作為RET激酶抑制劑在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤選自：

皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、直腸癌、食管癌、舌癌、腎癌、宮頸癌、子宮體癌、睪丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型細(xì)胞癌、腦膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、纖維肉瘤。