[發(fā)明專利]一種窄粒徑分布的曲普瑞林微球的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011585500.8
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112675132B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設計）人: 孫亞廳;董廣金;陳少青;劉喜明
• 申請（專利權）人: 浙江圣兆藥物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K38/09;A61P35/00;A61P15/00;A61P15/08
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏;何俊

本發(fā)明涉及制藥領域，本發(fā)明公開了一種窄粒徑分布的曲普瑞林微球的制備方法，包括：1）將醋酸曲普瑞林分散于二氯甲烷中制成混懸液A，將PLGA溶解于二氯甲烷中制成溶液B；2）將混懸液A和溶液B混合，二氯甲烷定重，逐漸加入二甲硅油進行凝聚反應，同時梯度調節(jié)凝聚轉速，具體為二甲硅油的加入速度和凝聚轉速在凝聚反應的前期大于后期；3）凝聚結束后將微球胚轉移至正庚烷中進行硬化；硬化后過濾收集固體并洗滌，干燥；將微球與凍干介質重懸后，冷凍干燥即得成品。本發(fā)明通過梯度調控微球凝聚過程中凝聚劑（二甲硅油）的加入速度和凝聚轉速，從而制得粒徑分布窄、收率高的曲普瑞林微球。該微球通針性好，可提高患者治療的順應性。

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，尤其涉及一種窄粒徑分布的曲普瑞林微球的制備方法。

背景技術

促性腺激素釋放激素(GnRH)，又稱黃體激素釋放激素(LHRH)，是與生殖功能密切相關的十肽激素。當外源性的LHRH或其類似物以生理脈沖頻率(每90min一次)短期、小劑量給藥時，會對垂體性腺系統(tǒng)起到促進作用，臨床上可用于治療性功能低下、不排卵、青春期延后等癥狀。而以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時，可抑制垂體分泌黃體生成素和卵泡刺激素，導致性腺分泌激素能力下降，性器官萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位以及青春期性早熟等。

曲普瑞林(Triptorelin，6-D色氨酸促黃體激素釋放因子)是GnRH的類似物，通過將GnRH結構中第六位甘氨酸替換成D-色氨酸，將其生物活性提高約100倍。因此，曲普瑞林在治療前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位上效果顯著。根據(jù)醋酸曲普瑞林臨床適應癥的用藥特點，患者往往需要長期給藥，但常規(guī)的曲普瑞林醋酸曲普瑞林注射液存在生物半衰期較短、制劑穩(wěn)定性差、口服給藥難以吸收、且服藥后副作用大等缺點。而曲普瑞林微球作為一種長效緩釋制劑，由于其優(yōu)良的緩釋性能，極大地延長了曲普瑞林在人體內的半衰期，可以很好地提高患者的給藥順應性，改善吸收效率和治療效果。目前醋酸曲普瑞林微球常見的制備方法有復乳法(如CN 105169366 B麗珠醫(yī)藥集團；CN 104010629 B山東綠葉集團；CN104523605A北京博恩特)，熱熔擠出法(CN 102048699 B，長春金賽藥業(yè)；CN105267153 B上海蘇豪逸明制藥)以及凝聚法(CN 109692325 A齊魯制藥)。其中凝聚法又稱相分離法，其原理是在聚合物(PLGA)溶液中，加入與聚合物不互溶的溶媒(非溶媒)，引起相分離的同時將活性物質(曲普瑞林)包裹在PLGA內部形成微球的形式。更具體地，PLGA溶解在二氯甲烷中，曲普瑞林以固體形式分散在PLGA的二氯甲烷溶液中，二甲硅油作為與二氯甲烷互溶，但又不能溶解PLGA和曲普瑞林的非溶媒；隨著二甲硅油的加入，PLGA和曲譜瑞林在二氯甲烷中的溶解度降低而發(fā)生凝聚(相分離)，形成微球胚；之后在硬化過程中除去二氯甲烷和二甲硅油，即得到曲普瑞林微球。相比于復乳法制備曲普瑞林微球，凝聚法制備的微球收率較高，且對微球突釋性能控制得比較好。而對比熱熔擠出法，采用凝聚法制備的微球API活性更高，熱熔擠出法不適用于熱敏感的原料藥。

雖然凝聚法制備曲普瑞林微球具有上述優(yōu)勢，但該方法也存在微球粒徑分布過寬的問題，這會導致在后期過篩時，粒徑較大的微球無法過篩而損失；除此之外，大粒徑的微球在進行肌肉注射給藥時，疼痛感劇烈，患者耐受性較差。因此這一技術問題亟待解決。

發(fā)明內容

為了解決凝聚法制備曲普瑞林微球粒徑分布過寬的技術問題，本發(fā)明提供了一種窄粒徑分布的曲普瑞林微球的制備方法。本發(fā)明通過梯度調控微球凝聚過程中凝聚劑(二甲硅油)的加入速度和凝聚轉速，從而制得粒徑分布窄、收率高的曲普瑞林微球。該微球通針性好，可提高患者治療的順應性。

本發(fā)明的具體技術方案為：一種窄粒徑分布的曲普瑞林微球的制備方法，包括以下步驟：

1)將醋酸曲普瑞林分散于二氯甲烷中，制成混懸液A，將PLGA溶解于二氯甲烷中，完全溶解后形成溶液B。