[發明專利]磷酸鈣-雷帕霉素復合藥物制備方法、藥物涂層球囊制作方法及藥物涂層球囊

有效

• 申請號: 202011582894.1
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112704686B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 傅國勝;肖云;林駿;趙炎波
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K33/42
• 分類號: A61K33/42;A61K31/436;A61P9/10;A61L29/08;A61L29/10;A61L29/16;A61M25/10
• 代理公司: 浙江新篇律師事務所 33371
• 代理人: 張冬堯

本發明公開了一種磷酸鈣?雷帕霉素復合藥物制備方法、藥物涂層球囊制作方法及藥物涂層球囊，本發明通過將磷酸鈣與雷帕霉素復合，能夠提高雷帕霉素結構的穩定性，有利于其在體內持續釋放，改善雷帕霉素在球囊表面的粘附能力、雷帕霉素組織內滲透能力及延長給藥后藥物滯留時間，提高其對細胞的抑制效果，從而增強雷帕霉素對于血管再狹窄疾病的治療效果，納米材料涂層可以增加藥物的溶解性和穩定性，進而減少藥物的使用劑量，減輕或避免毒副反應；納米粒子的緩釋作用可以消除血藥濃度的“峰?谷”現象，維持一定的治療濃度，有效防止由血藥濃度瞬時過高引起的不良反應；納米粒子可以延長藥物在循環系統中的停留時間，改善藥物的治療水平。

【技術領域】

本發明涉及制藥的技術領域，特別是磷酸鈣-雷帕霉素復合藥物制備方法、藥物涂層球囊制作方法及藥物涂層球囊的技術領域。

【背景技術】

心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)已經成為威脅人類健康的第一殺手。《中國心血管病報告2018》顯示，目前估計我國CVD患者有2.9億，心血管病死亡占我國居民疾病死亡構成的40％以上。研究表明我國今后10年心血管病患病人數仍將快速增長，心血管病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題。經皮冠狀動脈支架植入術(PTCA)具有療創傷小、出血少、并發癥少等特點，是目前心血管疾病治療領域中應用最廣的技術。但是，由于傳統介入治療過程造成的血管內膜撕裂，引起人體自發的損傷修復反應，使得狹窄區域血管平滑肌細胞(VSMC)過度增殖并向內膜方向遷移，最終造成血管再狹窄。

近年來，藥物涂層球囊作為新興的介入治療技術在抑制血管再狹窄和急性、亞急性血栓方面表現出了極大優勢。藥物涂層球囊(drug-coating balloon,DCB)是在球囊表面均勻覆蓋抑制內膜增生的藥物，當球囊到達病變血管壁擴張時，藥物轉移至血管壁后被VSMC快速吸收，在局部起到抗血管內膜增生的作用，從而可以預防血管介入術后再狹窄。相比較傳統介入技術，藥物涂層球囊的優勢在于：1)在病變部位快速釋放高濃度的藥物并均勻分布于整個血管壁；2)藥物在血管壁中維持時間相對較短，對長期愈合影響不大；3)沒有聚合物或金屬殘留，降低晚期血栓形成的發生率；4)避免了永久性支架的植入，更好地維持原始動脈解剖結構和血流動力學模式；5)避免過度依賴抗血小板治療，特別是雙聯抗血小板治療。

目前，國內臨床上使用的DCB均為紫杉醇藥物涂層，而紫杉醇由于系統毒性較高、涂層顆粒脫落可能造成遠期栓塞等問題，有潛在風險，這極大程度限制了DCB在心血管病治療中的應用。相比較紫杉醇，雷帕霉素獨特的細胞抑制作用，使其具有更高的安全性和更寬的治療區間。雷帕霉素(rapamycin)是由鏈霉菌屬絲狀菌發酵產生的一種31員含三烯大環內脂類抗生素。作為一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR蛋白)的特異性抑制劑，雷帕霉素由于其具有抗真菌、抑制免疫反應的作用，在臨床上被廣泛用于抑制異體器官移植術后的排異反應。研究表明，雷帕霉素可以通過與VSMC細胞內mTOR蛋白結合抑制其酶活性，從而抑制細胞的遷移和增殖行為，而VSMC自中層向內膜的遷移和增殖是造成血管再狹窄疾病的重要環節。近年來，已有臨床試驗證實雷帕霉素涂層支架可以降低術后再狹窄發生率。因此，構建基于雷帕霉素的藥物涂層球囊將在防治血管損傷后再狹窄領域具有廣闊的臨床應用前景。但是，由于(1)雷帕霉素親脂性較低、(2)組織吸收較慢，難于粘附于球囊表面，作為涂層藥物技術難度高。此外，(3)藥物涂層球囊的藥物滯留時間短，通常在給藥數分鐘至數小時被洗脫，這些不足會極大限制雷帕霉素藥物涂層球囊的臨床藥理學應用和生物效應的發揮。因此，設計科學的雷帕霉素的輔助遞送系統是雷帕霉素藥物涂層球囊臨床應用的關鍵。