[發明專利]基于高分子前藥的自組裝組合藥物載體及其應用

在審

• 申請號: 202011579337.4
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112516329A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 莫然;沈詩洋;章穎;劉華宇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K45/06;A61K9/107;A61K9/06;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種基于多糖高分子前藥構建的自組裝組合藥物載體及其在耐藥性腫瘤聯合藥物治療中的應用，屬于藥物制劑技術領域。本發明設計并合成了一類多糖高分子前藥，該多糖高分子前藥是在多糖高分子聚合物上連接有化療藥物和低氧響應性疏水基團；利用該多糖高分子前藥構建得到了共載降低耐藥性誘導劑和化療藥物的組合藥物遞送系統，該遞送系統可以在耐藥腫瘤細胞或/和腫瘤干細胞中逐級、依次釋放兩種藥物，以解決兩種藥物聯合作用效果不佳的技術問題。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種基于多糖高分子前藥構建的自組裝組合藥物載體及其在耐藥性腫瘤聯合藥物治療中的應用。

背景技術

化學藥物治療(化療)是臨床惡性腫瘤主要治療方式之一。但是，化療藥物的體內半衰期短、腫瘤靶向性差，使得給藥后很多藥物無法到達腫瘤組織，導致治療效果有限，而藥物大量分布于正常組織，造成毒副作用大。隨著高分子化學不斷發展和成熟，高分子前藥作為一種新型的藥物遞送系統，是將化療藥物衍生化形成或共價偶聯于聚合物高分子，具有增加藥物的腫瘤靶向性和選擇性，提高腫瘤組織中藥物濃度，減少藥物在正常臟器的分布，降低毒副作用等優勢，在國內外開展了廣泛研究。然而，腫瘤耐藥仍然是導致腫瘤治療失敗的主要原因之一。腫瘤耐藥性的分子機制較復雜，主要包括腫瘤細胞表面高表達藥物外排蛋白和腫瘤細胞內高表達抗凋亡蛋白等。例如：藥物外排蛋白(P-糖蛋白(P-gp)和ATP結合轉運蛋白2(ABCG2)等)借助于ATP提供的能量將腫瘤細胞內的化療藥物主動轉運至胞外，造成胞內藥物濃度始終低于有效治療濃度；抗凋亡蛋白(survivin蛋白和B細胞淋巴瘤(BCL)-2蛋白)通過阻斷Caspase和NF-κB等凋亡信號通路，抑制化療藥物誘導的細胞凋亡。近年來，研究發現腫瘤組織中存在一群具有干細胞特征的細胞，被稱為干細胞樣腫瘤細胞(簡稱腫瘤干樣細胞)，這類細胞具有自我更新、多向分化能力和強致瘤性。腫瘤干樣細胞高表達藥物外排蛋白，并且具有極強的DNA修復和活性氧清除能力，使其對放療和化療都具有高度的耐受性。

為了克服腫瘤耐藥性，采用組合藥物聯合治療策略，通過化療增敏劑和化療藥物聯用，利用化療增敏劑降低耐藥腫瘤的化療抗性，克服腫瘤耐藥性，增強化療藥物對耐藥腫瘤的治療效果，發揮協同抗腫瘤作用。然而，化療藥物與化療增敏劑由于化學結構不同，兩者體內的藥動學行為和組織分布規律存在很大差異，通過傳統物理混合的“雞尾酒”式的給藥方式難以維持兩藥在給藥后分布至腫瘤組織再進入到腫瘤細胞內的整個過程中的最佳協同藥物比，使得藥物聯用往往達不到預期效果。基于微納載體的組合藥物共遞送系統可解決這一問題。將組合藥物共載于同一個載體中，不僅能夠維持藥物在給藥后的協同比例，還延長了藥物的作用時間，同時提高藥物的靶向性。但是，化療增敏劑和化療藥物的作用機制決定兩藥在對耐藥腫瘤治療過程中存在作用先后次序。若化療藥物同時或先于化療增敏劑從載體中釋放，釋放的化療藥物不但無法殺死未敏化的耐藥腫瘤細胞，甚至會增強其耐藥性或干性。因此，基于耐藥腫瘤細胞和腫瘤干樣細胞的生物學特征，不僅需要化療增敏劑與化療藥物聯用治療耐藥腫瘤，并且需要維持兩藥的協同比例，同時基于化療增敏劑與化療藥物作用機制，需要兩藥在細胞內適時發揮作用，增強協同抗腫瘤效力。

發明內容

本發明的目的是解決化療增敏劑與化療藥物聯用對耐藥腫瘤治療效果不佳的技術問題，提供一種偶聯化療藥物和低氧響應性疏水基團的多糖高分子前藥，能夠自組裝并物理包埋化療增敏劑得到組合藥物載體，最終用于化療增敏劑與化療藥物的共遞送，提高兩藥協同抗耐藥腫瘤作用。

為了實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種多糖高分子前藥，包括高分子多糖聚合物，在高分子多糖聚合物上修飾有化療藥物和低氧響應性疏水基團，所述化療藥物和低氧響應性疏水基團分別通過酰胺鍵或酯鍵與高分子多糖聚合物連接；

所述高分子多糖聚合物選自透明質酸、肝素或羧基葡聚糖；