[發明專利]連接曲妥珠單抗片段的美登素納米粒組合物

在審

• 申請號: 202011578680.7
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112675313A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 倪玲
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/68;A61K31/537;A61P35/00;A61P35/04;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京鼎德寶專利代理事務所(特殊普通合伙) 11823
• 代理人: 牟炳彥

本發明提供一種連接曲妥珠單抗片段的美登素納米粒組合物，該納米制劑含有美登素、甲氧基封端的丙交酯?乙交酯共聚物及馬來酰亞胺基封端的丙交酯?乙交酯共聚物的共混物，其中第一種甲氧基封端的丙交酯?乙交酯的共聚物具有高特性黏度，第二種馬來酰亞胺基封端的丙交酯?乙交酯的共聚物具有低特性黏度。并且，該美登素納米粒與曲妥珠單抗scFv靶向配體相連接。根據本發明實施方式制備的納米粒外觀圓整、光滑，具有緩釋作用，并且比未連接靶向配體的納米粒相比，連接scFv片段的納米粒可以更多的進入到腫瘤細胞內。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及連接曲妥珠單抗片段的美登素納米粒組合物。

背景技術

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害女性的身心健康和生命。它的發病與遺傳相關，發病率占全部惡性腫瘤的7％～10％，并且呈逐年上升趨勢，成為女性罹患腫瘤中發病率最高的惡性腫瘤，是繼肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結直腸癌之后，第六大女性癌癥死亡原因。

近年來，隨著分子生物學研究的深入和發展，將腫瘤發生機制引入到分子領域，多種腫瘤分子標志物的發現為乳腺癌的鑒別診斷治療等提供了重要的價值。研究發現，HER2基因在許多人類腫瘤中均有擴增或過表達，并與腫瘤治療的抵抗性和預后密切相關。免疫組化檢測HER2在乳腺癌中陽性率25％～30％。

隨著對腫瘤的發生機制和生物特性的深入了解，針對于腫瘤進展的特異性生物途徑的新型藥物及其應用也得到了發展，該治療方式成為靶向治療。單克隆抗體可以識別細胞抗原、提高腫瘤殺傷率、減少全身性副作用，成為目前分子靶向藥物市場發展趨勢。曲妥珠單抗，商品名赫賽汀，1998年在FDA獲準上市，適用于轉移迅速而難以根治的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，療效良好。

ScFv片段是曲妥珠單抗最小的片段，為其重鏈和輕鏈的可變區通過共價鍵連接在一起形成，具有體積小、腫瘤組織中滲透性強的優勢，可減少血液循環及肝臟對抗體的攝取，減少完整抗體激發的補體介導的細胞毒性和抗體依賴性細胞的細胞毒性。并且，scFv片段可通過大腸桿菌等細胞培養得到，與采用哺乳動物細胞培養的完整抗體相比，更加經濟實惠且易于批量化生產。因此，scFv片段可作為靶向配體連接到美登素納米粒上。

美登素，又稱作美坦辛，是一種天然的具有抗腫瘤治療作用的柄型大環內酯類抗生素，是一種高效有絲分裂抑制劑。研究發現，美登素通過與有絲分裂細胞的微管蛋白特異性結合，阻止微管蛋白的聚合，最終抑制細胞中期的有絲分裂。臨床前期實驗發現美登素對乳腺癌等腫瘤均有非常顯著的腫瘤抑制作用，藥效比長春堿類高100-1000倍。然而，其最大耐受劑量很低，且超過耐受劑量后，具有很強的毒副作用。因此，臨床上迫切需要開發美登素的新型靶向遞送系統以克服上述缺陷。針對HER2陽性乳腺癌治療的曲妥珠單抗美登素共傳遞系統進行了深入的研究。共傳遞系統將美登素包裹在納米粒內，曲妥珠單抗片段通過連接分子連接在載體表面作為靶向配體。通過配體與癌細胞表面受體特異性結合，實現定點釋放藥物，使藥物長期維持在治療濃度。

發明內容

一種連接曲妥珠單抗片段的美登素納米粒組合物，所述美登素納米粒組合物包含：活性成分美登素，聚合物混合物和靶向配體；所述聚合物混合物包含甲氧基封端的PEG-PLGA和馬來酰亞胺基封端的 PEG-PLGA；所述活性成分在所述藥物組合物中的含量為0.1％～5％，所述聚合物混合物在所述藥物組合物中的重量含量為80％～99.9％。

優選的，所述甲氧基封端的PEG-PLGA具有0.4～0.8dl/g的特性黏度；所述馬來酰亞胺基封端的 PEG-PLGA具有0.1～0.35dl/g的特性粘度。

優選的，所述甲氧基封端的PEG-PLGA與所述馬來酰亞胺基封端的PEG-PLGA的重量比為(50～ 150):(1～20)。

優選的，所述甲氧基封端的PEG-PLGA的丙交酯和乙交酯的摩爾比為65:35～90:10；所述馬來酰亞胺基封端的PEG-PLGA的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50～75:25。