[發明專利]一種5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 202011575568.8
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112552308B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 劉小東;張穩穩;蘇湲淇;鄭小紅;徐露
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥高等專科學校
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61K31/4748;A61P35/00
• 代理公司: 重慶樂泰知識產權代理事務所(普通合伙) 50221
• 代理人: 崔雷

本發明公開了一種5?溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的新晶型，該晶型的特征在于，使用Cu?Ka輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射在約7.99、8.64、11.90、14.92、16.64、22.06、22.70±0.2處有特征峰，以及5?溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯新晶型的制備方法。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的新晶型及制備方法。

背景技術

雙芐基異喹啉生物堿漢防己甲素(Tetrandrine)是防己科漢防己根部的主要活性成分(如下結構式)。自上世紀50年代起在臨床中用于治療高血壓、心律失常和心絞痛等。漢防己甲素是鈣離子通道抑制劑，能夠與L型、T型鈣離子通道和延遲型門控K(Ca)通道有不同程度的相互作用(Wang G等，Life Sci,1995,56(5):295～06)。

早期研究發現漢防己甲素及其溴代衍生物在體外研究中能逆轉Pgp過表達和凋亡缺陷介導的腫瘤多藥耐藥，并且在體內裸鼠耐藥腫瘤移植瘤模型中具有良好的多藥耐藥逆轉和增敏活性(Tian H等，Yao Xue Xue Bao,1997,32:245–50；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24～31.)。通過對漢防己甲素的結構進行進一步的改造和修飾，獲得新型漢防己甲素衍生物即5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯(見下化學結構式W8)，并在體外研究中有良好的多藥耐藥逆轉活性和化療增敏作用。文獻(Ping He等，J Asian NatProdRes,2012,14(6):564～576)報道了該化合物的合成方法，獲得無定型樣品，但未研究化合物的晶型情況，也無其他文獻報道。而藥物的晶型對藥物的理化性質、穩定性、制劑的質量和工藝等有重要意義，尤其是對藥物生物利用度的影響關系到藥物體內的藥代動力學性質。因此，需要對其晶型進行研究。

發明內容

本發明的目的在于提供一種5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的新晶型。

本發明的另一目的在于提供一種5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯新晶型的制備方法。

本發明的5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的新晶型在本文中被稱為“晶型I”。

在一實施方案中，本發明的一種5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射在7.99±0.2、8.64±0.2、11.90±0.2、14.92±0.2、16.64±0.2、22.06±0.2、22.70±0.2處有特征峰。

優選的，在上述實施方案中，本發明的5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射在7.99±0.2、8.64±0.2、10.24±0.2、11.12±0.2、11.90±0.2、12.32±0.2、14.92±0.2、15.56±0.2、16.42±0.2、17.10±0.2、19.86±0.2、22.06±0.2、22.70±0.2、25.04±0.2處有特征峰。

在另一實施方案中，本發明的一種5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯的晶型I的制備方法，包括如下步驟：

a.將5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯加入到含水的低級醇溶劑中；

b.加熱至30～120℃、攪拌，滴加二氯甲烷；

c.降溫至-5～25℃，析晶，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌；

d.將步驟c所得的濾餅干燥，即得5-溴代雙去甲基漢防己甲素雙甲酸乙酯晶型I。