[發明專利]一種利伐沙班的制備方法

有效

• 申請號: 202011573920.4
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112500403B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 王坤鵬
• 申請（專利權）人: 南京法恩化學有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種利伐沙班的制備方法，屬于醫藥領域，具體涉及以5?氯噻吩?2?酰胺為原料，經Boc保護、取代反應、環合反應以及脫保護反應四步高效合成利伐沙班，是一種步驟少、三廢少、產品純度好的制備方法。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種利伐沙班的制備方法。

背景技術

利伐沙班((S)-Rivaroxaban, 5-Chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]-2-thiophenecarboxamide, 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺), 是拜耳和強生公司聯合研發的一種口服的，具有生物利用度的Xa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，且不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以發揮活性。2008 年9 月以商品名Xarelto并首次在歐盟和加拿大上市，用于預防和治療膝或髖取代手術患者深部靜脈血栓形成，與傳統抗凝藥相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點。

目前合成利伐沙班的代表性的專利有EP1261606、WO00147919、US07157456、CN01262551、 WO03000256、US07767702、CN100577162等，主要有三條合成路線，（1）線路一的合成路線的缺點有：路線比較長；第二步的硝化反應的選擇性比較差，難以提純，有一定的安全隱患；產生三廢比較多；整體路線收率偏低；并且最終的產品中含有較難除去的基因毒性雜質。

（2）合成路線二相對較短，它的主要缺點有：最終產品顏色較深；最終產品中雜質較多且難以純化。

（3）合成路線三：

該路線比較短，它的主要缺點有：整體產率比較低；雜質多而且難以純化；手性純度差，難以工業化生產。

發明內容

針對上述問題，本發明公開了一種利伐沙班的制備方法，具體涉及以5-氯噻吩-2-酰胺為原料，經Boc保護、取代反應、環合反應以及脫保護反應四步高效合成利伐沙班，是一種步驟少、三廢少、產品純度好的制備方法。

反應方程式如下：

本發明具體反應步驟如下：

(1) 在反應瓶中加入溶劑Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺。在0℃下滴加草酰氯，加畢控溫反應1h，然后加入叔丁醇，中控跟蹤，反應完畢后，淬滅反應，萃取，洗滌，干燥，過濾，濃縮，打漿，得到Boc保護的5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ；

(2) 在反應瓶中加入溶劑Ⅱ，Boc保護的5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ，芐基三乙基氯化銨，碳酸鈉。控溫反應20 h后，滴加(S)-環氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇鉀，反應完畢后，濃縮，過濾，洗滌，烘干，打漿，得中間體Ⅱ。

(3) 在反應瓶中加入溶劑Ⅲ，溴化鋰和三丁基氧磷，溶液加熱到回流。然后加入中間體Ⅱ和化合物4-(4-異氰酸基苯基)嗎啉-3-酮，在回流條件下反應。中控跟蹤，反應完畢后，過濾，洗滌，干燥，濃縮，打漿得到目標產物利伐沙班。

本發明步驟（1）中所述溶劑Ⅰ為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種；所述控溫溫度為30℃~60℃；所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩爾比為1：1 - 1：2。

本發明步驟（2）中所述5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ：芐基三乙基氯化銨：碳酸鈉的摩爾比為10：1：10。

本發明步驟（2）中所述控溫反應溫度為0℃~40℃；所述溶劑Ⅱ為異丙醇；所述Boc保護的5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ與(S)-環氧氯丙烷的摩爾比為2：1 - 1：1。