[發(fā)明專利]一種利伐沙班的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011573920.4
• 申請(qǐng)日: 2020-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN112500403B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王坤鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京法恩化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

在反應(yīng)瓶中加入溶劑Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺，在0℃溫度下滴加草酰氯，加畢控溫反應(yīng)1h，然后加入叔丁醇，中控跟蹤，反應(yīng)完畢后，淬滅反應(yīng)，萃取，洗滌，干燥，過濾，濃縮，打漿，得到Boc保護(hù)的5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ；

在反應(yīng)瓶中加入溶劑Ⅱ，Boc保護(hù)的5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ，芐基三乙基氯化銨，碳酸鈉；控溫反應(yīng)20 h后，滴加(S)-環(huán)氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇鉀，反應(yīng)完畢后，濃縮，過濾，洗滌，烘干，打漿，得中間體Ⅱ；

（3）在氮?dú)鈼l件下，在反應(yīng)瓶中加入溶劑Ⅲ，溴化鋰和三丁基氧磷，溶液加熱到回流；然后加入中間體Ⅱ和 化合物4-(4-異氰酸基苯基)嗎啉-3-酮，在回流條件下反應(yīng)；中控跟蹤，反應(yīng)完畢后，過濾，洗滌，干燥，濃縮，打漿得到目標(biāo)產(chǎn)物利伐沙班。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述溶劑Ⅰ為二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃中的一種；所述控溫溫度為30℃~60℃；所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩爾比為1：1-1：2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟（2）中所述5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ：芐基三乙基氯化銨：碳酸鈉的摩爾比為10：1：10。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟（2）中所述控溫反應(yīng)溫度為0℃~40℃；所述溶劑Ⅱ?yàn)楫惐?；所述Boc保護(hù)的5-氯噻吩-2-酰胺中間體Ⅰ與(S)-環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為2：1-1：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述溴化鋰：三丁基氧磷：中間體Ⅱ的摩爾比為1：1.1：10。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述溶劑Ⅲ為甲苯、氯苯中的一種；所述中間體Ⅱ與4-(4-異氰酸基苯基)嗎啉-3-酮的摩爾比為1：1-1：1.5。