[發(fā)明專利]一種用于預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型及其構(gòu)建方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011573822.0
• 申請日: 2020-12-25
• 公開（公告）號: CN112614546B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱海紅;顧心雨;陳智;管俊
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: G16B40/00
• 分類號: G16B40/00;G16B25/00;G16H50/70;G16H50/30;G16H10/20;G01N33/574
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司 33212
• 代理人: 朱瑩瑩

本發(fā)明屬臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種基于5?基因的預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型及其構(gòu)建方法。用于預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型，包括5個基因乳酸脫氫酶A(LDHA)、磷脂磷酸磷酰胺異質(zhì)酶(PPAT)、珠子纖維結(jié)構(gòu)蛋白1(BFSP1)、核受體亞纖維0組B成員1(NR0B1)和6?磷脂?2?激酶/果糖酶?2，6?雙磷酸酶4(PFPFB4)。本發(fā)明還提供了基于5基因的預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型的構(gòu)建方法。本發(fā)明建立了一個新的基于5基因的免疫微環(huán)境模型，可以有效預(yù)測患者對HCC免疫治療的效果，這5個基因可以作為潛在的生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種基于5-基因的預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型及其構(gòu)建方法。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞癌(HCC)是一種高度惡性的癌癥，是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。5年生存期和總體存活率低于12％。大多數(shù)HCC患者是由肝硬化、慢性肝炎病毒感染、酒精相關(guān)肝病、非酒精性脂肪性肝病和藥物引起的肝炎進(jìn)展而來。由于HCC通常不能早期診斷，治療效果較差。因此，研發(fā)新的診斷分子標(biāo)志物，對改善患者預(yù)后十分重要。

免疫微環(huán)境在腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，與腫瘤進(jìn)展和治療效果相關(guān)。全身免疫療法已顯示出對HCC 的療效，特別是對于沒有機會進(jìn)行切除或肝移植的患者。常見的免疫治療策略包括嵌合抗原受體T細(xì)胞 (CAR-T細(xì)胞)、癌癥疫苗、細(xì)胞因子療法和免疫檢查點抑制劑(ICIs)。目前，ICIs治療是免疫治療中最成功的一類，包括單一療法和聯(lián)合療法。例如，臨床使用最廣泛的PD-1抗體和PD-L1抗體。由T細(xì)胞表達(dá)的 PD-L1通過PD-1調(diào)節(jié)淋巴結(jié)啟動階段和腫瘤細(xì)胞效應(yīng)期階段的免疫反應(yīng)。利用針對PD-1和PD-L1的單克隆抗體，“耗竭”T細(xì)胞功能的恢復(fù)和免疫抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的耗竭為惡性腫瘤的治療開辟了新的途徑。然而，對HCC中PD-1抗體和PD-L1抗體的療效進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，只有大約25％的高表達(dá)PD-1的T細(xì)胞的 HCC患者對ICIs有應(yīng)答，因此，識別對ICIs有良好應(yīng)答的患者具有重要意義。

使用TNM(tumor-node-metastasis)分類預(yù)測HCC預(yù)后的傳統(tǒng)策略有助于指導(dǎo)HCC臨床治療的決策。然而，他們的預(yù)測功效并不令人滿意。隨著測序技術(shù)和生物信息學(xué)的進(jìn)展，結(jié)合生物信息學(xué)分析的基因組測序技術(shù)的使用提高了腫瘤診斷和預(yù)后的預(yù)測能力。建立基于基因的預(yù)后模型可以鑒別癌癥和正常組織之間的mRNA表達(dá)模式差異。TCGA和NCBI基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(GEO)中用于疾病預(yù)后的長鏈非編碼RNA (lncRNAs)、調(diào)控表觀遺傳修飾的基因以及免疫相關(guān)基因的表達(dá)譜已得到越來越多的研究。然而，目前還沒有成熟的模型可以穩(wěn)定地預(yù)測患者對HCC免疫治療的反應(yīng)和預(yù)后。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種基于5基因的預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型。

一種用于預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型，包括5個基因乳酸脫氫酶A(LDHA)、磷脂磷酸磷酰胺異質(zhì)酶(PPAT)、珠子纖維結(jié)構(gòu)蛋白1(BFSP1)、核受體亞纖維0組B成員1(NR0B1)和6-磷脂-2-激酶/ 果糖酶-2，6-雙磷酸酶4(PFPFB4)。

另外，本發(fā)明還提供了基于5基因的預(yù)測肝細(xì)胞癌免疫治療療效的模型的構(gòu)建方法。

模型的構(gòu)建方法，包括如下步驟：

1)篩選與HCC預(yù)后相關(guān)的免疫相關(guān)基因；

2)在TCGA-LIHC訓(xùn)練集中，免疫相關(guān)基因和生存數(shù)據(jù)使用R包“coxph”進(jìn)行單變量Cox回歸分析，鑒定與HCC預(yù)后相關(guān)的免疫相關(guān)性基因(DEGs)；

3)采用LASSO-Cox回歸分析進(jìn)一步縮小目標(biāo)基因，基于LASSO-Cox回歸模型系數(shù)乘以mRNA表達(dá)水平建立預(yù)后基因模型。

具體為：

1)篩選了與HCC預(yù)后相關(guān)的免疫相關(guān)基因4227個；