[發明專利]一種2,5-二溴吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 202011572053.2
• 申請日: 2020-12-27
• 公開（公告）號: CN112679420B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 查正興;馬飛鴻;杜景峰;譚再佩
• 申請（專利權）人: 甘肅瀚聚藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種2,5?二溴吡啶的制備方法，屬于有機合成技術領域。以2?羥基吡啶為原料與溴代試劑反應得到2?羥基?5?溴吡啶；隨后在路易斯酸催化劑作用下與溴化試劑反應得到2,5?二溴吡啶。該方法兩步完成，第一步反應得到的異構體無需純化，最后一步通過重結晶一次可得到純度99.5％以上產品。

技術領域

本發明涉及一種2,5-二溴吡啶的制備方法，屬于醫藥合成技術領域。

背景技術

吡啶類衍生物廣泛用于農藥、醫藥及天然產物的合成中，如抗生素類、抗腫瘤類、抗潰瘍類和降壓藥物等。吡啶環與苯環是生物電子等排體，而吡啶環的生物活性更高，毒副作用更小。吡啶類衍生物是含氮生物活性分子普遍潛在的基本單元。生物堿中多含有飽合的六元氮雜環結構，因此可以通過吡啶類衍生物巧妙的構建生物堿骨架單元，對含氮雜環生物堿的合成有著重要的意義。

2,5-二溴吡啶，英文名：2,5-Dibromopyridine，CAS?624-28-2，作為吡啶骨架中間體，其2位和5位的溴可進行取代反應、偶聯等反應，廣泛用于醫藥、農藥、香料等方面。

迄今為止，已報道的合成2,5-二溴吡啶的方法[Synthesis,2015,47,3169-3178]、[Journal?of?Organic?Chemistry,2012,77,6908-6916]和WO2012/162818A1是通過溴代反應和重氮化反應，其反應路線如下：

其優點每步收率在85％左右，但缺點由于重氮鹽不穩定、活性高、在受熱碰撞下易分解爆炸，不利于安全環保，后處理過程中廢水多，不利于工業化開發。

然而，在上述合成路線中，存在著重氮化反應生成的重氮鹽具有不穩定，在光和熱的作用下易發生分解爆炸，存在工業化生產安全等問題，因些有必要對2,5-二溴吡啶的合成工藝進行深入研究，提供更優、安全穩定的反應路線，符合工業化生產，以滿足日益增長的市場需求。

發明內容

為了克服上述技術缺陷，本發明提供一種2,5-二溴吡啶的制備方法。以2-羥基吡啶為原料與溴代試劑反應得到2-羥基-5-溴吡啶；隨后在路易斯酸催化劑作用下與溴化試劑反應得到2,5-二溴吡啶。該方法兩步完成，第一步反應得到的異構體無需純化，最后一步通過重結晶一次可得到純度＞99.5％產品。

本發明所述一種2,5-二溴吡啶的制備方法，包括如下步驟：將2-羥基吡啶加入有機溶劑中，分批加入溴代試劑，淬滅后過濾得到2-羥基-5-溴吡啶；接著加入到有機溶劑中，在路易斯酸催化劑存在下與溴化試劑反應，得到的粗品用混合溶劑重結晶得到2,5-二溴吡啶；反應方程式表示如下：

進一步地，在上述技術方案中，所述有機溶劑選自1,2-二氯乙烷或乙腈，溴代試劑選自NBS和二溴海因；反應溫度在-10～25℃。

進一步地，在上述技術方案中，所述2-羥基吡啶與溴代試劑摩爾比例1：0.60-1.00。

進一步地，在上述技術方案中，所述有機溶劑選自1,2-二氯乙烷或乙腈，路易斯酸催化劑選自三(五氟苯基)硼烷或三苯基硼烷，溴化試劑選自三溴化磷或三溴氧磷。優選采用三溴化磷。

進一步地，在上述技術方案中，所述2-羥基-5-溴吡啶、催化劑和溴化試劑摩爾比為1：0.05-0.10：1.10-1.30；反應在回流條件下進行。

進一步地，在上述技術方案中，所述重結晶溶劑為異丙醇與水組成的混合溶劑。

發明有益效果

該方法兩步完成，第一步中通過羥基對位取代基的溴代反應，區域選擇性高，可達到94/6，無需純化。第二步通過路易斯酸催化下與溴化試劑進行反應，溴化試劑用量近乎等當量，通過重結晶可得到純度＞99.5％產品。