[發(fā)明專利]一種右雷佐生的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011570150.8
• 申請(qǐng)日: 2020-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN114685383B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李江;丁兆;胡和平;趙雄;李正嬌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川匯宇制藥股份有限公司;四川匯宇海玥醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D241/08
• 分類號(hào): C07D241/08
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 夏菁

本發(fā)明提供了一種右雷佐生的制備方法，包括以下步驟：(S)?1,2?丙二胺四乙酸和尿素進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到右雷佐生。本發(fā)明獲得了以下有益效果：1、采用尿素作為胺化氮源，可通過常規(guī)反應(yīng)操作得到高純度的右雷佐生，避免了苛刻的反應(yīng)條件，工藝可操作性強(qiáng)，有利于工藝化生產(chǎn)；2、反應(yīng)較快，避免了部分工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生，減輕終產(chǎn)品純化壓力，制得的右雷佐生純度及收率均較高，極大的降低了生產(chǎn)成本，經(jīng)濟(jì)環(huán)保；3、后處理簡(jiǎn)便易操作，有利于穩(wěn)定生產(chǎn)高質(zhì)量的右雷佐生原料藥；4、操作簡(jiǎn)單、工藝條件容易控制，成本較低，批次間產(chǎn)品收率穩(wěn)定，精制得到的右雷佐生為白色粉末，純度達(dá)到99.9％以上，最大單雜0.05％以下。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種右雷佐生的制備方法。

背景技術(shù)

右雷佐生(Dexrazoxane)為抗腫瘤輔助藥品，臨床用于減輕或減少蒽環(huán)類抗生素(如多柔比星)化療引起的心肌毒性。右雷佐生發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)活性的機(jī)制尚不完全清楚。右雷佐生是螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的親脂性衍生物，能迅速透過細(xì)胞膜降低多柔比星等蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的心臟毒性，右雷佐生在細(xì)胞內(nèi)水解為TCRE-198，再與細(xì)胞內(nèi)的鐵螯合，使三價(jià)鐵離子與多柔比星等蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的復(fù)合物減少，防止自由基的形成而起效的。

注射用右雷佐生由美國(guó)Chiron公司開發(fā)，1992年首先在意大利上市(商品名：Cardioxane)，1995年7月獲FDA批準(zhǔn)(商品名：Zinecard)，目前已在歐洲、亞洲、非洲等多國(guó)已上市。注射用右雷佐生是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑，目前本品已納入醫(yī)保乙類。

右雷佐生化學(xué)名為(S)-4,4'-(1-甲基-1,2-聯(lián)亞甲基)-雙(2,6-哌嗪二酮)，其結(jié)構(gòu)如下所示：

目前，制備右雷佐生的方法主要分為兩大類：一類是先合成二酰亞胺，再與拆分后的(S)-1,2-丙二胺進(jìn)行關(guān)環(huán)，得到右雷佐生；另一類則是以氯乙酸或其衍生為底物，與拆分后的(S)-1,2-丙二胺反應(yīng)，形成(S)-1,2-丙二胺四乙酸或其相應(yīng)衍生物，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)。但是，由于在用二酰亞胺進(jìn)行關(guān)環(huán)時(shí)需要在堿性條件進(jìn)行，堿性條件二酰亞胺易水解，不利于關(guān)環(huán)反應(yīng)，因此，制備右雷佐生的方法主要以后者方法為主。

例如，US20100152447、WO2008061270以及D.T.W:tiak等報(bào)道了制備((S)-1,2-丙二胺四乙酸酯中間體后，再環(huán)合制備右雷佐生，反應(yīng)中需用到氣態(tài)氨和甲酰胺加壓反應(yīng)。CN104177301A、CN101563329A等也公開了可在甲醇或二氧六環(huán)中，用甲醇鈉或氫化鈉催化反應(yīng)，但收率較低。該方法環(huán)合反應(yīng)需要使用氣態(tài)氨，對(duì)設(shè)備有額外的要求，這些都提高了此方法的成本。

US4764614中公開了(S)-1,2-丙二胺四乙酰氨與氨基鈉在二甲基亞砜中，通過加熱、降溫、過濾、加酸、加熱、降溫等復(fù)雜操作過程制備右雷佐生。同時(shí)由于反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，為避免產(chǎn)物內(nèi)酰胺的降解，操作過程需盡量密閉并采用氮?dú)獗Ｗo(hù)以減少水分的引入。GB1234935公開的方法使用(S)-1,2-丙二胺四乙酰胺在多聚磷酸120℃反應(yīng)30小時(shí)以上，然后加入氨水制備右雷佐生，同時(shí)也公開了(S)-1,2-丙二胺四乙酰胺在苯酚中于165℃反應(yīng)20小時(shí)以上，而后蒸除苯酚制備右雷佐生的合成方法。這種以(S)-1,2-丙二胺四乙酰胺為中間體進(jìn)行環(huán)合的路線仍存在環(huán)合反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻及反應(yīng)后處理較為繁瑣等缺點(diǎn)，降低了右雷佐生合成收率和質(zhì)量，且工業(yè)化生產(chǎn)操作較為困難。

其中，以氯乙酸或其衍生為底物，與拆分后的(S)-1,2-丙二胺反應(yīng)，形成(S)-1,2-丙二胺四乙酸或其相應(yīng)衍生物，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)制備右雷佐生的過程中，需要在150℃左右進(jìn)行減壓反應(yīng)，高溫下右雷佐生極易反應(yīng)生成雜質(zhì)，因此該反應(yīng)的收率和純度較差，批次間操作波動(dòng)性大，產(chǎn)品品質(zhì)不可控，限制了該路線的工業(yè)化應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容