[發明專利]一種乙酰半胱氨酸注射液的制備方法

在審

• 申請號: 202011570127.9
• 申請日: 2020-12-26
• 公開（公告）號: CN114681397A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 張吉旺;丁兆;胡和平;付訓忠;王愛麗;李瑞如;劉紅蓮
• 申請（專利權）人: 四川匯宇制藥股份有限公司;四川匯宇海玥醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/198;A61K47/18;A61P11/12;A61P1/16;A61P35/00;A61P39/02;A61P13/12;A61P9/10;A61L2/02;A61L2/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 溫可睿

本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種乙酰半胱氨酸注射液的制備方法。本發明提供的乙酰半胱氨酸注射液的制備方法，包括在0～15℃，惰性氣體保護下配制，然后經0.22μm過濾和115～123℃高溫滅菌制得乙酰半胱氨酸注射液。該方法采用終端滅菌工藝，通過合理的配制條件維持了乙酰半胱氨酸的穩定。實驗表明，本發明方法滅菌后，無菌保證水平(Sterility Assurance Level,SAL)可達到≤10^?6的水平，而現有的滅菌方法通常SAL≤10^?3。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種乙酰半胱氨酸注射液的制備方法。

背景技術

乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)為黏液溶解劑，還被使用或研究用于治療其它適應證，包括肝衰竭、各種癌癥、甲基丙烯睛中毒，放射造影誘導的腎病的減輕，以及心臟分流手術期間再灌注損傷的減輕等。目前，市面上流通的乙酰半胱氨酸藥物劑型包括口服制劑、注射劑、霧化吸入劑。其中，國內上市銷售乙酰半胱氨酸注射液的有3家企業。

乙酰半胱氨酸在水溶液中不穩定，酰胺鍵易斷裂，易氧化形成N,N’-二乙?；鵏-胱氨酸，對溫度敏感，高溫下巰基鍵易斷裂降解。因此，目前乙酰半胱氨酸注射液的制備工藝中大多采用過濾除菌的工藝。但是根據CDE于2020年8月3日發布的《化學藥品注射劑滅菌無菌工藝研究及驗證指導原則》，按照滅菌決策樹如果能使用終端滅菌，則優先考慮終端滅菌工藝。但終端滅菌工藝通常采用高溫滅菌，而傳統一般認為，基于乙酰半胱氨酸的不穩定性，高溫滅菌會導致雜質的產生，即便添加保護劑也很難維持其穩定。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種滅菌方法簡單的高品質乙酰半胱氨酸注射液的制備方法。

本發明提供了一種乙酰半胱氨酸注射液的制備方法，其在0～15℃，惰性氣體保護下配制，然后經滅菌制得乙酰半胱氨酸注射液；

所述滅菌的步驟包括0.22μm過濾和115～123℃高溫滅菌；

所述配制的步驟包括：

步驟1：以無氧注射用水溶解乙酰半胱氨酸和依地酸二鈉，調節pH值至4.0～10.0，為溶液B；

步驟2：調節溶液B的pH值至6.5～7.5，以無氧注射用水定容至乙酰半胱氨酸濃度為200g/L，為溶液C。

本發明提供的方法中，采用終端滅菌工藝，通過調整注射液配制的條件，例如采用惰性氣體保護、采用無氧水配制、控制配制過程中的溫度以及pH值等，避免了終端滅菌過程中高溫條件對乙酰半胱氨酸穩定性的影響。并且，通過對穩定劑的選擇和用量的調整，在獲得良好的殺菌效果的同時，控制雜質含量在相關標準要求的范圍內。

本發明以惰性氣體進行保護，所述惰性氣體包括氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、氪氣和氙氣。本發明實施例中，所述惰性氣體為氮氣。本發明所述方法中，所述制備的溫度為12℃。

本發明中，步驟1中所述調節pH值采用溶液A，所述溶液A為以無氧注射用水配制的1mol/L～10mol/L的NaOH溶液。一些實施例中，溶液A中氫氧化鈉的濃度為2mol/L。其配制在攪拌條件下進行，所述攪拌的轉速為200～600rpm。

本發明中，乙酰半胱氨酸的溶解和溶液A的配制都采用無氧注射用水。所述無氧注射用水的制備方法包括加熱煮沸和/或惰性氣體置換。在本發明實施例中，采用氮氣置換制備無氧注射用水。

本發明步驟2中所述調節pH值采用溶液A和1mol/L的鹽酸。一些具體實施例中，步驟1中調節pH值至6.5～7.5，步驟2中調節pH為6.9。

一些實施例中，所述高溫滅菌的溫度為115℃、121℃或123℃。所述0.22μm過濾采用0.22μm的親水PTFE濾芯。