[發明專利]一種靶向TSHR的復制缺陷性重組慢病毒CAR-T轉基因載體、其構建方法及其應用

有效

• 申請號: 202011563832.6
• 申請日: 2020-12-25
• 公開（公告）號: CN112661846B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 李興睿;張同存;李漢寧;周翔;蔡苗苗
• 申請（專利權）人: 武漢波睿達生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/867;C12N15/62;A61K39/395;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京君有知識產權代理事務所(普通合伙) 11630
• 代理人: 焦麗雅

本發明提供了一種靶向TSHR的復制缺陷性重組慢病毒CAR?T轉基因載體，其構建方法和其在制備治療分化型甲狀腺癌藥物中的應用。實現了TSHR成為甲狀腺癌CAR?T治療的“腫瘤特異性抗原”，有效規避脫靶效應。

技術領域

本發明涉及轉基因載體領域，具體的，本發明涉及一種靶向TSHR的復制缺陷性重組慢病毒CAR-T轉基因載體，其構建方法和其在制備治療分化型甲狀腺癌藥物中的應用。

背景技術

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤之一，近30余年，全世界甲狀腺癌發病率逐年上升，目前已成為我國女性第四位高發惡性腫瘤，并呈現快速增長趨勢。其中，乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)，濾泡狀癌(Follicular thyroid carcinoma,FTC)以及Hurthle細胞瘤(Hurthle cell thyroid carcinoma)均起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，它們被歸為分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid cancer,DTC)一類，約占甲狀腺癌的95％。由于DTC具有不同于其他惡性腫瘤的生物學特征，大多數DTC病人，經過規范的治療，包括根治性手術、放射性碘(I¹³¹)照射和口服甲狀腺激素替代物，均可獲得長期生存。其中，甲狀腺癌術后TSH(Thyroid stimulating hormone)抑制治療發揮著重要作用。然而已有文獻報道，約10％-23％的DTC病人于初診時出現遠處轉移，其中約1/3的病人在自然狀態下或治療過程中逐漸出現腫瘤的失分化，喪失攝碘能力。另有10％-15％的病人術后10年內仍然會出現復發，一旦復發，2/3的病人常伴有碘抵抗現象和多器官遠處轉移。復發或晚期甲狀腺癌，對放射性碘治療以及傳統的化療和放療均不敏感，治療效果較差；病人預期生存時間大幅縮短，平均生存期為3-5年，10年生存率僅10％。同時，腫瘤局部侵犯引發的氣管食管瘺、呼吸道感染以及以骨骼、肺臟等器官為代表的多病灶遠處轉移，極大地降低病人的生存質量。盡管一些小分子抑制劑，如靶向BRAF^V600E突變的藥物索拉菲尼和靶向VEGF/PI3K/Akt信號通路的藥物阿西替尼，均已進入III期臨床試驗，并展示出一定的臨床緩解率，但長期口服小分子抑制劑產生的嚴重副作用及腫瘤耐藥性，極大地限制了其臨床應用價值。一旦病人出現腫瘤進展和遠處轉移，臨床醫生往往束手無策，病人將面臨“無藥可用”的局面。因此，開發更具特異性和長效性的靶向治療手段，減少早期腫瘤術后復發，控制晚期腫瘤進展，是分化型甲狀腺癌的研究熱點和難點，也具有重要的臨床意義和社會效益。