[發(fā)明專利]Psammaplin A類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011563565.2
• 申請日: 2020-12-25
• 公開（公告）號: CN112679400B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 江濤;楊金波;魏志強;張雷;尹瑞娟;徐錫明;邱培菊
• 申請（專利權(quán)）人: 青島海洋生物醫(yī)藥研究院股份有限公司
• 主分類號: C07C323/41
• 分類號: C07C323/41;C07C319/22;A61P35/00
• 代理公司: 青島清泰聯(lián)信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37256
• 代理人: 張潔

本發(fā)明提出一種Psammaplin A類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，該Psammaplin A類衍生物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)式：式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別選自H、OH、OCH₃、Br、3,5?二?氟?芐氧基、2?氟?芐氧基、3?氟?芐氧基、4?氰基?芐氧基和4?三氟甲基?芐氧基中的任意一種；其中，R₁與R₄為相同或不同，R₂與R₅為相同或不同，R₃與R₆為相同或不同。本發(fā)明為新型HDAC抑制劑的設(shè)計提供了新的結(jié)構(gòu)和思路，且所開發(fā)的Psammaplin A類衍生物具有良好的抗腫瘤細胞毒性的作用，也為開發(fā)基于HDAC的抗腫瘤藥物提供了重要的理論參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種Psammaplin A類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

第一個含有二硫鍵的溴酪氨酸衍生物Psammaplin A自1987年從海綿中分離出來后,科學(xué)家對其生物活性先后進行不同方面的研究。在其所報道的生物活性中，最重要的或許是其抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性(IC₅₀ 4.2nM,體外無細胞的酶測定)(I.C.,et al.,J.Org.Chem,2003,68,3866-3873)。

Psapmmalin A選擇性地誘導(dǎo)組蛋白的高度乙酰化，導(dǎo)致在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)HDAC目標(biāo)基因凝膠蛋白。此外，還原的Psammaplin A顯示出比未還原的更強的抑制活性，并且耗盡谷胱甘肽的細胞對Psammaplin A不敏感，表明Psammaplin A可能是通過在細胞內(nèi)的還原來發(fā)揮HDAC的抑制作用(Kim,D.H.,et al.,Exp.Mol.Med.2007,39,47-55)。

HDAC抑制劑是表觀遺傳學(xué)腫瘤治療方法，是腫瘤靶向治療的研究新熱點，對腫瘤細胞遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制作用和抗腫瘤血管生成作用，同時與炎癥和免疫有關(guān)。數(shù)種HDAC抑制劑作為潛在的用于癌癥的分子靶向試劑正在臨床試驗。在開發(fā)有潛力的和選擇性的HDAC抑制劑的過程中，一系列的不同取代基的芳環(huán)Psammaplin A的衍生物的合成顯示了作為HDAC抑制劑的高潛力，然而如何通過結(jié)構(gòu)修飾構(gòu)建并合成Psammaplin A的系列衍生物，這對于探索Psammaplin A潛在的治療價值并研究構(gòu)效關(guān)系將有著重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出一種Psammaplin A類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該Psammaplin A類衍生物具有良好的抗腫瘤細胞毒性的作用，這不僅為新型HDAC抑制劑的設(shè)計提供了新的結(jié)構(gòu)和思路，也為開發(fā)基于HDAC的抗腫瘤藥物提供了重要的理論參考。

為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種Psammaplin A類衍生物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)式：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別選自H、OH、OCH₃、Br、3,5-二-氟-芐氧基、2-氟-芐氧基、3-氟-芐氧基、4-氰基-芐氧基和4-三氟甲基-芐氧基中的任意一種；其中，R₁與R₄為相同或不同，R₂與R₅為相同或不同，R₃與R₆為相同或不同。

作為優(yōu)選，選自以下化合物中的至少一種：

208：(2E，2'E)-N，N'-(二硫代二基雙(乙烷-2,1-二基))雙(3-(4-((4-氰基芐基)氧基)苯基)-2-(羥基亞氨基)丙酰胺)；