[發明專利]一種利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法

在審

• 申請號: 202011556159.3
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112745369A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 王良;馬曉軍;張志
• 申請（專利權）人: 寧夏啟元藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H17/08;C07H1/00;C07H1/06
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本發明涉及一種利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其工藝步驟包括通過硫氰酸紅霉素肟游離去除硫氰酸根，重排反應，連續反萃取，連續還原反應和分離以及氮紅霉素結晶。本發明通過在重排反應前先去除硫氰酸根后重排，還原反應采用連續反應工藝，改變反應方式，其工藝反應效率高，生產成本低，環境污染小，產品收率高，質量好。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法。

背景技術

氮紅霉素是阿奇霉素合成過程中的重要中間體，其合成收率和質量是影響阿霉素質量及成本的關鍵因素。

現有的技術中，阿奇霉素主要以硫氰酸紅霉素為起始原料，經過肟化反應、貝克曼重排反應、還原反應和甲基化反應四步合成反應合成，其中貝克曼重排反應和還原反應是合成阿奇霉素的關鍵步驟，具體過程為：將以硫氰酸紅霉素為原料經肟化反應所得的硫氰酸紅霉素肟在丙酮或氯仿溶液中、以對甲苯磺酰氯為催化劑進行重排反應生成6,9-亞胺醚為主、9,11-亞胺醚為輔的產物，重排反應得到亞胺醚在水、甲醇或乙醇體系進行還原反應得到氮紅霉素。上述氮紅霉素合成方法存在的問題是：1)溶液中存在的硫氰酸根(-SCN^-)會與催化劑對甲苯磺酰氯發生反應，影響重排反應(貝克曼重排)的精準進行，降低重排反應產物的純度和收率。2)目前的還原反應都是在反應釜或反應罐中進行，由于體積大，傳質緩慢，很難實現亞胺醚和KBH₄快速接觸反應，造成產物純度低，輔料消耗較高，反應時間長等特點，造成阿奇霉素的生產成本偏高。

以下是氮紅霉素的合成路線：

發明內容

本發明的目的就在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種有效提高氮紅霉素合成質量和收率，且降低反應時間，減少輔料消耗的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法。

為實現上述發明目的所采取的技術方案為：

一種利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于其工藝步驟為：

1)硫氰酸紅霉素肟游離

將硫氰酸紅霉素肟加入到有機溶劑Ⅰ中，再加入水，在攪拌狀態下緩慢升溫至30～60℃下使其溶解，流加液堿至溶液澄清，靜置分相，得到含有紅霉素肟的有機相Ⅰ；

2)重排反應

向上述有機相Ⅰ中依次加入水和對甲苯磺酰氯，在5～20℃溫度條件下反應，反應過程中流加液堿或碳酸鈉溶液，控制反應液pH6.5～12，反應結束后靜置分相得到含亞胺醚的有機相Ⅱ；

3)連續反萃取

將有機相Ⅱ和鹽酸水溶液進行二級逆流萃取，收集水相Ⅰ即為含亞胺醚的水溶液；

4)連續還原反應和分離

將水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氫化鉀水溶液依次泵入混合反應器中進行還原反應，得到含氮紅霉素和氮紅霉素硼酸酯的溶液，加入有機溶劑Ⅱ進行萃取，分離達到含有氮紅霉素的有機相Ⅲ和含有氮紅霉素硼酸酯的水相Ⅱ；

5)氮紅霉素結晶

將有機相Ⅲ過濾，蒸發結晶，待有晶體析出后停止溶劑蒸發，緩慢降溫至0～4℃，分離、干燥即可得到氮紅霉素成品。

過程1)中，所述硫氰酸紅霉素肟、有機溶劑Ⅰ和水的用量按照M_{硫氰酸紅霉素肟}:V _{有機溶劑Ⅰ}:V_水＝1:3～10:0.5～3.0配置，其中所述有機溶劑Ⅰ為對紅霉素肟有較強的溶解度并微溶或難溶于水的有機溶劑，主要包括二氯甲烷、戊醇或己醇。

過程1)中，所述液堿質量濃度控制在15～35％。