[發明專利]一種利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法

在審

• 申請號: 202011556159.3
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112745369A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 王良;馬曉軍;張志
• 申請（專利權）人: 寧夏啟元藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H17/08;C07H1/00;C07H1/06
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• 代理人: 暫無信息

1.一種利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于其工藝步驟為：1）硫氰酸紅霉素肟游離

將硫氰酸紅霉素肟加入到有機溶劑Ⅰ中，再加入水，在攪拌狀態下緩慢升溫至30～60℃下使其溶解，流加液堿至溶液澄清，靜置分相，得到含有紅霉素肟的有機相Ⅰ；

2）重排反應

向上述有機相Ⅰ中依次加入水和對甲苯磺酰氯，在5～20℃溫度條件下反應，反應過程中流加液堿或碳酸鈉溶液，控制反應液pH6.5～12，反應結束后靜置分相得到含亞胺醚的有機相Ⅱ；

3）連續反萃取

將有機相Ⅱ和鹽酸水溶液進行二級逆流萃取，收集水相Ⅰ即為含亞胺醚的水溶液；

4）連續還原反應和分離

將水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氫化鉀水溶液依次泵入混合反應器中進行還原反應，得到含氮紅霉素和氮紅霉素硼酸酯的溶液，加入有機溶劑Ⅱ進行萃取，分離達到含有氮紅霉素的有機相Ⅲ和含有氮紅霉素硼酸酯的水相Ⅱ；

5）氮紅霉素結晶

將有機相Ⅲ過濾，蒸發結晶，待有晶體析出后停止溶劑蒸發，緩慢降溫至0～4℃，分離、干燥即可得到氮紅霉素成品。

2.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程1）中，所述硫氰酸紅霉素肟、有機溶劑Ⅰ和水的用量按照M_{硫氰酸紅霉素肟}:V_{有機溶劑Ⅰ}:V_水=1:3～10:0.5～3.0配置，其中所述有機溶劑Ⅰ為對紅霉素肟有較強的溶解度并微溶或難溶于水的有機溶劑，主要包括二氯甲烷、戊醇或己醇。

3.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程1）中，所述液堿質量濃度控制在15～35%。

4.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程1）中，所述靜置分相所得的水相用有機溶劑Ⅰ提取1～3次，所得有機相并入有機相Ⅰ中。

5.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程2）中，所述有機相Ⅰ和水的用量按照體積比10：0.5～4.0配置。

6.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程2）中，所述對甲苯磺酰氯的用量按照溶液中紅霉素肟的固含量加入，投料比為M_紅霉素肟:M_{對甲苯磺酰氯}=1：0.25～0.35。

7.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程2）中，所述重排反應采用TCL薄層板確定重排反應是否結束，重排反應時間控制在2～6h，反應pH以6.5～7.5為佳。

8.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程2）中，所述靜置分相所得的水相用有機溶劑Ⅰ提取1～3次，所得有機相并入有機相Ⅱ中。

9.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程4）中，所述混合反應器為微通道反應器、管式混合反應器或連續反應器，控制混合反應器壓力0～5MPa。

10.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程4）中，控制還原反應的反應溫度0～15℃，反應pH6.0～7.5。

11.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程4）中，所述水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氫化鉀水溶液的用量比為1:0.05～0.20:0.1～0.4，其中醋酸水溶液濃度20～50%，硼氫化鉀水溶液濃度為10～20%。

12.按照權利要求1所述的利用硫氰酸紅霉素肟合成氮紅霉素的方法，其特征在于，過程4）中，所述有機溶劑Ⅱ為三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。