[發明專利]一種控釋納米藥物載體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202011553587.0
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112516321B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 劉正春;馬明洋;丁家峰;龍孟秋
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K47/04
• 分類號: A61K47/04;A61K47/22;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 長沙新裕知識產權代理有限公司 43210
• 代理人: 梁小林

本發明公開了一種控釋納米藥物載體及其制備方法和應用，所述控釋納米藥物載體由吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物修飾介孔二氧化硅納米粒子，并經過介孔開口處的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物與Cu²⁺的絡合作用形成藥物“門控”型智能載藥封堵劑，以達到控釋的效果，構成智能型多功能納米載藥體，克服了藥物載體表面修飾的繁雜過程，提供了一種簡單的多功能藥物載體的合成方法，有利于藥物在細胞或組織內的釋放研究與應用。

技術領域

本發明涉及一種控釋納米藥物載體及其制備方法與應用，屬于納米藥物領域。

背景技術

納米藥物載體興起的原因是納米藥劑載體相對于普通藥物療法具有極大的優越性。納米藥劑載體的優越性大概體現在以下幾個方面：（1）載藥量相對較高；（2）顆粒較小，增大藥物分子穿過細胞生物屏障的可能性，提高藥物利用率的同時降低藥物的毒副作用；（3）穩定性比較好，能夠增加體內的循環次數，使藥物可以大量積聚在病灶部位，提高藥物的療效，同時可以保護某些性質不穩定的藥物更好的到達病灶部位；（4）由自身的特性或者表面修飾特異性結合腫瘤細胞，提高藥物的靶向能力；（5）控制材料在載體中的比例，合成具有合適控釋速度的載體，降低藥物的服用頻率；（6）合成載體的材料大多都具有生物降解性和生物相容性，而且基本都沒有毒性。

現有技術中，介孔二氧化硅是比較常用的一種藥物載體，其具有高的遞送效率、優異的藥物相容性、可控的緩釋和潛在的定向特性，但是，從目前的研究來看，介孔二氧化硅在體內循環過程中藥物的釋放還是不可避免的，同時在體內有難以觀察是否富集到腫瘤部位，而在表面修飾熒光分子、響應分子封堵劑等又使得藥物載體的合成繁瑣，探尋一個合成簡便的并同時具有多功能的載體是很有必要的。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種同時具有表面封堵、pH和谷胱甘肽響應的藥物載體的簡單制備方法與應用。

本發明以吡啶基吡咯并吡咯二酮（DPP）衍生物一種物質同時充當表面封堵劑、pH和生物硫響應，克服了藥物載體表面修飾的繁雜過程，提供了一種簡單的多功能藥物載體的合成方法。

本發明包括吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物，簡稱DPP衍生物，以及去模板后的介孔二氧化硅納米顆粒，簡稱為MSN；

去模板后的介孔二氧化硅納米顆粒和吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的摩爾比為1:1；

將DPP衍生物修飾到MSN，通過銅離子與DPP絡合構成門控型智能納米藥物載體，即通過酰胺鍵將DPP衍生物作為熒光分子偶聯到氨基化的介孔二氧化硅納米顆粒上，通過與Cu²⁺進行絡合反應后的熒光淬滅，以及肉眼可識別的顏色變化確定藥物封堵；Cu²⁺進行絡合反應后，既充當封堵劑又能實現氧化還原響應和pH值響應；

所述的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物通過與Cu²⁺進行絡合反應后，通過生物硫或酸性條件進行絡合分解，從而使得藥物釋放。遇到酸或生物硫絡合分解起到門控打開的作用，從而使得藥物釋放；

將吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺，簡稱DMF中，加熱然后加入堿，使仲胺發生去質子化，再加入鹵代物反應得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物，即DPP衍生物。

進一步地，所述的介孔二氧化硅納米顆粒的尺寸為80至120nm。

進一步地，所述生物硫包括半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸。

控釋納米藥物載體包括以下應用：負載藥物包括但不限于小分子類藥物、核苷酸類藥物、抗生素類、酶、抗體以及疫苗類藥物；如鹽酸阿霉素。

一種控釋納米藥物載體的制備方法，包括以下步驟：

步驟1，將硅源在表面活性劑和堿性水解條件下持續攪拌，將固體離心、清洗、干燥、去模板后得到介孔二氧化硅納米顆粒，簡稱MSN；