[發明專利]一種化合物及利用其制備取代的[5,6]環-4(3H)-嘧啶酮化合物的方法

有效

• 申請號: 202011550314.0
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112661770B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 葛敏;李小偉;薛偉;吳鶴;王躍輝;唐靜;付明偉
• 申請（專利權）人: 南京正濟醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D409/04;A61P35/00;A61K31/519
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種化合物及利用其制備取代的[5,6]環?4(3H)?嘧啶酮化合物的方法。本發明所述化合物具有如下式II所示結構，式II所示結構的化合物可用于制備取代的[5,6]環?4(3H)?嘧啶酮化合物或其可藥用鹽中。本發明所述取代的[5,6]環?4(3H)?嘧啶酮化合物的制備方法有效避免強堿性條件下的環化反應，合成收率高、工藝穩定。

技術領域

本發明屬于屬于藥物化學領域，具體涉及一種化合物及利用其制備取代的[5,6]環-4(3H)-嘧啶酮化合物的方法。

背景技術

癌癥是不受控制的增生性疾病，大多數癌細胞的增殖速度都比正常細胞高。在細胞周期分裂中,染色體復制是必不可少的,并且S期DNA的復制受到嚴格調節。DNA復制的抑制已被證明可用于癌癥治療,其抑制劑在臨床上已廣泛使用,例如吉西他濱,5-氟尿嘧啶的活性代謝產物和Hydroxyurea(HU)。

CDC7(細胞分裂周期7)是在DNA合成中起關鍵作用并且在細胞周期的整個S期中激活DNA復制起點所必需的絲氨酸-蘇氨酸激酶。CDC7的激酶活性通過與其激活伴侶的結合來調節。在晚Gl期和S期中，CDC7與Dbf4(也稱為ASK)形成復合物,并通過將其底物磷酸化來控制從Gl相到S相的轉變(Masai H et al.,J CeIl Physiol.2002 Mar；190(3):287-96)。此外，研究報道，CDC7在DNA復制和DNA損傷信號傳導途徑中均起重要作用(Kim JM等人,Oncogene.2008 May 29；27(24):3475-82)。

CDC7激酶作為一種有吸引力的癌癥治療靶標受到了廣泛關注。在多種癌細胞系和原發性乳腺癌、結腸癌、肺癌和其他腫瘤中觀察到了CDC7激酶的過表達。在原發性乳腺癌中，CDC7和Dbf4表達的增加與p53活性的喪失高度相關。有趣的是，siRNA消耗CDC7激酶會導致癌細胞與未轉化的成纖維細胞之間發生不同的反應。siRNA耗盡CDC7會導致癌細胞S期阻滯和凋亡，而正常的成纖維細胞則依賴于p53活性阻滯在Gl期(Montagnoli A等人,CancerRes。2004 Oct 1；64(19):7110-6.)。DNA許可檢查點的抑制也引起與CDC7抑制相似的表型(Shreeram S等人,Oncogene.2002 Sep 26；21(43):6624-32)。此外，CDC7在復制壓力下在細胞中被激活并且CDC7的耗盡增加了由羥基脲或依托泊苷誘導的凋亡(Tenca P等人,JBiol Chem。2007 Jan 5；282(1):208-15。)。因此，CDC7抑制劑可以作為單一藥物或與其他化學治療藥物組合用于癌癥的選擇性治療。

CN110381950A公開了一類具有抗癌活性的化合物取代的[5,6]環-4(3H)-嘧啶酮，例如下式所示的化合物，

并公開了該類化合物的制備方法，例如化合物i的制備方法如下：

但是上述制備方法中的環化反應是在強堿性條件下發生的，極易產生Br的水解雜質；并且強堿性條件下的環化反應中使用乙醇做助溶劑，極易產生醇解的副產物。

因此，在本領域期望開發出合成收率高、工藝穩定的取代的[5,6]環-4(3H)-嘧啶酮的合成方法。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種化合物及利用其制備取代的[5,6]環-4(3H)-嘧啶酮化合物，尤其是式I化合物的方法。本發明利用簡單新穎的合成方法合成取代的[5,6]環-4(3H)-嘧啶酮，有效避免強堿性條件下的環化反應，合成收率高、工藝穩定，易于產業化。

本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種化合物，所述化合物具有如下式II所示結構：