[發(fā)明專(zhuān)利]一種頭孢曲松鈉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011549966.2
• 申請(qǐng)日: 2020-12-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112679524B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡利敏;高燕霞;楊夢(mèng)德;吳送姑;孫玉雙;劉萍;谷海澤;馬亞松;李敏;李世雄;張文悅;賈金煥
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D501/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D501/06;C07D501/12;C07D501/36
• 代理公司: 石家莊眾志華清知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 13123
• 代理人: 張明月

本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢曲松鈉的制備方法，先將AE活性酯和7?ACT進(jìn)行前期處理分別得到第一混合液、第二混合液和第三混合液，將第三混合液、第二混合液和三乙胺同時(shí)加入到第一混合液中得到第一反應(yīng)液，向第一反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液、焦亞硫酸鈉、EDTA，攪拌得到第二反應(yīng)液，向第二反應(yīng)液中加入二氯甲烷，靜置分相，得到二氯甲烷相和水相，向水相中加活性炭脫色，抽真空，然后經(jīng)脫碳過(guò)濾器過(guò)濾，得到頭孢曲松酸待結(jié)晶液；將頭孢曲松酸待結(jié)晶液進(jìn)行處理，得到頭孢曲松酸濕品；然后得到頭孢曲松鈉待結(jié)晶液；向頭孢曲松鈉待結(jié)晶液中加入甲醇的丙酮溶液進(jìn)行結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌干燥，得到頭孢曲松鈉成品，本發(fā)明能夠得到高質(zhì)量的頭孢曲松鈉。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢曲松鈉(Ceftriaxone sodium)，為第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性。對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、普魯菲登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于0.12～ 0.25mg/L之間。陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌對(duì)頭孢曲松鈉的敏感性差。對(duì)流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC為2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌對(duì)頭孢曲松鈉耐藥。多數(shù)脆弱擬桿菌對(duì)頭孢曲松鈉耐藥。化學(xué)名稱(chēng)為{6RL6a,7B(2)]}-3-([1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧化-1,2,4-三嗪 -3-基)硫代]甲基}-7-{[(2-氨基-4-噻肟基)(甲基亞氨基)乙酰基]氨基}-β-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物。

1969年，瑞士Roche公司的Reiner開(kāi)始從事頭孢菌素的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)改變C-7位氨基上的酰基基團(tuán)，并且在C-3位甲基位置引入多種硫代雜環(huán)，可以使得頭孢菌素的活性發(fā)生顯著變化。經(jīng)過(guò)近10年的努力，1978年研制成功，1982 年首次在瑞士上市，1984年12月21日獲得FDA認(rèn)證，直到1996年后，頭孢曲松鈉在我國(guó)開(kāi)始迅速成長(zhǎng)，是國(guó)家批準(zhǔn)的22種臨床應(yīng)用的頭孢類(lèi)抗生素制劑品種之一。

頭孢曲松鈉與其他頭孢菌素比有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：A、抗菌譜廣，對(duì)β-內(nèi)酰氨酶穩(wěn)定；B、殺菌作用主要抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁合成，人體細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁故不太受影響，因此相對(duì)毒性較低；C、在體內(nèi)大部分以原形從膽汁和尿液中排出，對(duì)膽道、泌尿感染效果顯著；D、可通過(guò)血腦屏障，用于治療腦膜炎；E、半衰期長(zhǎng)，一次給藥24h均能發(fā)揮抗菌作用。

CN106008554A一種頭孢曲松鈉無(wú)菌粉的制備方法，先將二氯甲烷與乙醇混合，降溫至0～5℃，再依次加入抗氧劑、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；于1h內(nèi)向混合液中滴加三乙胺反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加亞硫酸氫鈉水溶液萃取,水相經(jīng)減壓抽濾后,在體系10～15℃下加入成鹽劑反應(yīng)成鹽；成鹽反應(yīng)液加活性炭脫色后，經(jīng)脫碳過(guò)濾、無(wú)菌過(guò)濾得濾液，在體系溫度15～20℃下加入溶析劑結(jié)晶，經(jīng)后處理得頭孢曲松鈉無(wú)菌粉。

CN104876948A一種頭孢曲松鈉的制備方法，將二氯甲烷、甲醇和水混合溶媒降溫至-5～5℃，加入7-ACT和AE活性酯，攪拌均勻；在60～120分鐘內(nèi)緩慢加入三乙胺，控溫計(jì)時(shí)反應(yīng)2小時(shí)，取樣檢測(cè)7-ACT殘留，直至7-ACT殘留合格，結(jié)束反應(yīng)；向反應(yīng)液中依次加入轉(zhuǎn)鈉劑亞硫酸氫鈉水溶液﹑醋酸鈉水溶液和氫氧化鈉水溶液，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，加入萃取劑，攪拌、靜置、分相，得到水溶液相和萃取劑相；萃取劑相用水萃取、分相，合并兩次的水相；水相攪拌下加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；去除有機(jī)相，待固體融化后，加入活性炭，攪拌脫色，然后經(jīng)脫碳過(guò)濾器過(guò)濾、無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾；將濾液收集至無(wú)菌結(jié)晶罐，加入溶媒析晶，過(guò)濾、洗滌、干燥，包裝，即得。

但是，上述專(zhuān)利得到的頭孢曲松鈉的含量均達(dá)不到要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種頭孢曲松鈉的制備方法，能夠得到高質(zhì)量的頭孢曲松鈉。