[發(fā)明專利]一種1-環(huán)己基哌嗪的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011547916.0
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112645901A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙弦;蘇曼
• 申請（專利權(quán)）人: 山東鉑源藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D295/023
• 分類號: C07D295/023;C07D295/033
• 代理公司: 濟(jì)南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發(fā)明公開了一種1?環(huán)己基哌嗪的制備方法。該方法為：有機(jī)溶劑中，采用環(huán)己基鹵代物、1?Boc?哌嗪和無機(jī)堿進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后過濾，濃縮得到中間體1；中間體1在酸性條件下脫Boc，反應(yīng)完畢后蒸干，用異丙醇打漿，過濾得到固體1?環(huán)己基哌嗪鹽酸鹽；再用水溶解，加無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至12～14，用提取溶劑提取，蒸干溶劑，得到1?環(huán)己基哌嗪粗品，粗品經(jīng)過油泵減壓蒸餾得到1?環(huán)己基哌嗪純品。本發(fā)明中間體1的合成過程中避免使用三乙酰氧基硼氫化鈉和氫氧化鈉，大大節(jié)省了生產(chǎn)成本，同時后處理只需要過濾即可，非常簡單，既省時又省力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小分子藥物中間體合成方法，特別是涉及一種1-環(huán)己基哌嗪的制備方法。

背景技術(shù)

1-環(huán)己基哌嗪(CAS：17766-28-8)，別名：環(huán)己基哌嗪、N-環(huán)已哌嗪，分子式為C₁₀H₂₀N₂，分子量168.279，結(jié)構(gòu)式如下。

1-環(huán)己基哌嗪是一種藥物分子中間的小片段，雖用量少，但是也是至關(guān)重要不可缺少的一種原料。目前國內(nèi)基本沒有關(guān)于1-環(huán)己基哌嗪的報(bào)道。WO2010051374(A1)(同族專利AU2009308854(A1)CA2779178(A1)EP2498599(A1)EP2498599(A4)EP2498599(B1)ES2516740(T3)US2010279997(A1))公開了一種1-環(huán)己基哌嗪的合成方法，具體為：以環(huán)己酮、1-Boc-哌嗪為起始原料在酸性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完成后直接進(jìn)行羥基的還原(采用三乙酰氧基硼氫化鈉)生成4-Boc-1-環(huán)己基哌嗪(中間體1)，中間體1在酸性條件下脫Boc基團(tuán)得到胺的鹽酸鹽(中間體2)，最后加入堿游離，萃取得到1-環(huán)己基哌嗪。其合成路線如下所示。

上述合成方法的第一步需要在酸性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，并且使用三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行還原，步驟較為繁瑣，后處理比較麻煩(氫氧化鈉中和以及有機(jī)溶劑萃取等反復(fù)提取步驟)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種1-環(huán)己基哌嗪的制備方法。該方法采用環(huán)己基鹵代物、1-Boc-哌嗪在堿性條件下進(jìn)行親核取代生成4-Boc-1-環(huán)己基哌嗪，避免使用三乙酰氧基硼氫化鈉和氫氧化鈉，大大節(jié)省了生產(chǎn)成本，同時后處理只需要過濾即可，非常簡單，既省時又省力。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種1-環(huán)己基哌嗪的制備方法，其特征是，

1)將環(huán)己基鹵代物加入反應(yīng)容器內(nèi)，攪拌下加入有機(jī)溶劑、1-Boc-哌嗪和無機(jī)堿，加料完畢后，緩慢升溫，回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，降至室溫，過濾，濾液濃縮至干，得到4-Boc-1-環(huán)己基哌嗪(中間體1)；

2)4-Boc-1-環(huán)己基哌嗪中加入酸和有機(jī)溶劑升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后蒸干溶劑，用異丙醇打漿，過濾得到固體1-環(huán)己基哌嗪鹽酸鹽；

3)1-環(huán)己基哌嗪鹽酸鹽用水溶解，加無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至12～14，用提取溶劑提取，蒸干溶劑，得到1-環(huán)己基哌嗪粗品，粗品經(jīng)過油泵減壓蒸餾得到1-環(huán)己基哌嗪純品。

反應(yīng)方程式如下所示：

其中，X＝Cl、Br、I。

所述環(huán)己基鹵代物為環(huán)己基溴、環(huán)己基氯或者環(huán)己基碘，優(yōu)選為環(huán)己基溴。

所述步驟1)的無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任一種。

所述步驟1)的有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙腈。

所述步驟1)的環(huán)己基鹵代物、無機(jī)堿、1-Boc-哌嗪的摩爾比為1～3:1～3:1。