[發(fā)明專利]一種快速獲取罕見病致病位點(diǎn)的方法和系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011544241.4
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN112489727B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳詹妮;陳榮山;黃書鑫;熊慧;曾緣歡;張豐豐;王琳;廖曉佳;郭莉莎;姚迅
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門基源醫(yī)療科技有限公司
• 主分類號(hào): G16B30/10
• 分類號(hào): G16B30/10;G16B20/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種快速獲取罕見病致病位點(diǎn)的方法和系統(tǒng)。所述方法包括構(gòu)建比對(duì)配對(duì)坐標(biāo)矩陣，根據(jù)差異比對(duì)配對(duì)映射關(guān)系和所在位置檢測變異和基因分型，并對(duì)所有變異打分篩選出致病/可能致病變異。本發(fā)明構(gòu)建的方法和系統(tǒng)可以快速全面地檢測罕見病基因一代測序結(jié)果并獲取致病/可能致病的變異位點(diǎn)，避免了人工識(shí)別變異的誤差，提高了工作效率和變異檢測準(zhǔn)確性及全面性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及罕見病基因檢測領(lǐng)域，具體涉及一種從基因一代測序結(jié)果中快速檢測變異，并確定致病位點(diǎn)的方法。

背景技術(shù)

罕見病主要是基因變異導(dǎo)致的遺傳病，需要依靠基因檢測報(bào)告來確診病因和指導(dǎo)用藥。如血友病、地中海貧血、苯丙酮尿癥、法布雷病等致病基因明確的單基因遺傳罕見病，用二代測序等技術(shù)成本高時(shí)間長，用一代測序可以低成本高速度地獲得該基因的序列，除此之外一代測序還是驗(yàn)證變異位點(diǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，在基因檢測領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

但現(xiàn)有的一代基因測序結(jié)果分析是通過人工判讀色譜圖分析是否存在變異，無法快速準(zhǔn)確地識(shí)別一代序列中的變異和基因型，特別是未知的變異。一個(gè)基因需要多個(gè)一代才能覆蓋全長，多個(gè)結(jié)果的變異分析對(duì)人力技術(shù)和時(shí)間成本都要求較高，而且流程無法質(zhì)控，不同的技術(shù)人員識(shí)別的變異結(jié)果可能不同，而且存在漏檢的風(fēng)險(xiǎn)；檢出變異后還要交給報(bào)告解讀人員查找收錄變異的數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)等信息，篩選出致病/可能致病的位點(diǎn)進(jìn)行致病評(píng)級(jí)，才能出具變異檢測結(jié)果報(bào)告。對(duì)于明確的單基因遺傳罕見病，工作重復(fù)性高，整體效率低下，需要一款自動(dòng)化的能夠快速全面地獲取罕見病致病位點(diǎn)的方法和系統(tǒng)，提高罕見病一代基因檢測的報(bào)告效率和變異檢測全面性和準(zhǔn)確性，提高流程可控性。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種快速獲取罕見病致病位點(diǎn)的方法和系統(tǒng)，能夠從一代測序結(jié)果中快速檢測并篩選出致病/可能致病變異，并直接輸出結(jié)果，讓檢測更全面高效。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種快速獲取罕見病致病位點(diǎn)的方法和系統(tǒng)，包括如下步驟。

步驟1：提取一代序列并比對(duì)到人類參考基因組上，構(gòu)建比對(duì)配對(duì)坐標(biāo)矩陣。其特征在于，從原始測序文件中按照信號(hào)閾值提取初級(jí)峰序列和次級(jí)峰序列兩種序列，提取雙序列才能檢測雜合變異。進(jìn)一步地，將兩種序列同時(shí)比對(duì)到人類參考基因組上，記錄連續(xù)正整數(shù)坐標(biāo)上一一配對(duì)的參考序列和基因組序列。進(jìn)一步地，按照比對(duì)的染色體位置將初級(jí)峰和次級(jí)峰矩陣分成同一組，按照比對(duì)得分從高到低對(duì)分組結(jié)果進(jìn)行排序，構(gòu)建比對(duì)配對(duì)坐標(biāo)矩陣。

步驟2：遍歷每組比對(duì)配對(duì)坐標(biāo)矩陣，根據(jù)差異比對(duì)配對(duì)的坐標(biāo)映射關(guān)系檢測變異。其特征在于，原始序列坐標(biāo)出現(xiàn)單核苷酸改變時(shí)，其參考基因組坐標(biāo)與原始序列坐標(biāo)一對(duì)一映射。原始序列坐標(biāo)出現(xiàn)插入變異時(shí)，其一個(gè)參考基因組坐標(biāo)映射多個(gè)原始序列坐標(biāo)。原始序列坐標(biāo)出現(xiàn)缺失變異時(shí)，其多個(gè)參考基因組坐標(biāo)映射一個(gè)原始序列坐標(biāo)。

步驟3：根據(jù)變異所在的序列進(jìn)行基因分型。其特征在于，初級(jí)峰序列或者次級(jí)峰序列坐標(biāo)出現(xiàn)單一峰檢出變異時(shí)，輸出為雜合變異。初級(jí)峰序列和次級(jí)峰序列坐標(biāo)同時(shí)檢出同一個(gè)變異時(shí)，輸出為純合變異。初級(jí)峰序列和次級(jí)峰序列坐標(biāo)出現(xiàn)變異位點(diǎn)相同，但是變異堿基不同時(shí)，輸出為多等位基因變異。進(jìn)一步地，對(duì)變異進(jìn)行左端對(duì)齊，最后合并變異結(jié)果。

步驟4：變異檢測結(jié)果用人類罕見病相關(guān)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)進(jìn)行注釋，過濾低測序質(zhì)量區(qū)域和非目標(biāo)基因比對(duì)結(jié)果后根據(jù)注釋結(jié)果進(jìn)行打分，從高到低輸出大于0的變異結(jié)果。

進(jìn)一步地，步驟4所述的人類罕見病相關(guān)數(shù)據(jù)庫包括但不限于：人類參考基因組功能注釋數(shù)據(jù)庫，千人全基因組、人類外顯子組亞洲人群變異頻率數(shù)據(jù)庫，人類疾病相關(guān)變異位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，蛋白質(zhì)功能預(yù)測數(shù)據(jù)庫，已評(píng)級(jí)變異數(shù)據(jù)庫。其中已評(píng)級(jí)位點(diǎn)的變異評(píng)級(jí)數(shù)據(jù)庫，收錄變異評(píng)級(jí)、數(shù)據(jù)庫是否收錄、報(bào)道變異的文獻(xiàn)等信息。