[發明專利]拉薩大黃中分離的二苯乙烯類化合物及其在治療神經系統疾病中的用途

有效

• 申請號: 202011543207.5
• 申請日: 2020-12-21
• 公開（公告）號: CN112830947B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 何春年;劉青;申潔;李珮;肖培根
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥用植物研究所
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/08;C07D307/80;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00;A61K31/343;A61K31/7034
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

本發明公開了拉薩大黃中分離的二苯乙烯類化合物及其在治療神經系統疾病中的用途。本發明從拉薩大黃中分離得到三個新的二苯乙烯類化合物，其結構式為式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示。本發明進一步公開了從拉薩大黃中分離得到二苯乙烯類化合物的方法。體外測定化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制活性結果顯示，化合物對乙酰膽堿酯酶均表現出較強的抑制作用。本發明進一步將式Ⅰ化合物進行動物實驗以及行為學實驗NOR，MWM，PAT，膽堿能檢測、氧化應激檢測等評價式Ⅰ化合物對東莨菪堿誘導的認知障礙的改善作用，實驗結果顯示式Ⅰ能夠顯著改善實驗動物對東莨菪堿誘導的認知障礙。本發明所提供的二苯乙烯類化合物能用于制備治療神經退行性疾病的藥物。

技術領域

本發明涉及二苯乙烯類化合物，尤其拉薩大黃中分離的二苯乙烯類化合物，本發明進一步涉及二苯乙烯類化合物及其在制備治療神經系統疾病藥物中的用途，屬于從植物中分離的二苯乙烯類化合物及其用途領域。

背景技術

拉薩大黃(Rheum lhasaense A.J.Li et P.K.Hsiao)是蓼科大黃屬波葉組植物，為我國特有種。其野生種主要分布西藏，目前，在四川和云南的一些地區也開始人工栽培。拉薩大黃作為一種民族藥，常被用于治療胃部疾病，西藏當地人稱其為曲扎。早期的文獻分析發現，拉薩大黃并不含有大黃屬植物的特征性成分——蒽醌和蒽酮類衍生物，在化學成分上表現出重大的特殊性。目前，關于拉薩大黃的研究報道較少，僅有兩篇文獻共報道了其含有12個植物化學成分，且均為二苯乙烯類成分，包括6個白藜蘆醇單體衍生物、4個白藜蘆醇二聚體和2個白藜蘆醇三聚體。二苯乙烯類成分在神經系統疾病的預防治療中表現出顯著的效果，目前，白藜蘆醇是被研究最深入的二苯乙烯類成分。一些臨床數據顯示，白藜蘆醇能夠有效地改善阿爾茲海默癥患者的癥狀。

膽堿假說認為腦組織中乙酰膽堿水平的降低是引起神經退行性疾病的重要因素之一，其中乙酰膽堿酯酶的過度表達可使乙酰膽堿水解程度增強，使得乙酰膽堿的水平降低。乙酰膽堿酯酶抑制劑被看作是預防和治療阿爾茲海默癥等神經退行性疾病的重要藥物來源，如多奈哌齊和加蘭他敏兩種藥物是通過作用于膽堿能途徑對阿爾茲海默癥表現良好的治療效果。就現有報道而言，可以認為二苯乙烯類成分是拉薩大黃的主要成分，是尋找預防治療阿爾茲海默癥等神經退行性疾病的重要寶庫。

發明內容

本發明的目的之一是提供從拉薩大黃中分離的新的二苯乙烯類化合物；

本發明的目的之二是將所提供新的二苯乙烯類化合物應用于制備治療神經退行性疾病的藥物。

本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的：

本發明首先提供了從拉薩大黃中分離的新的二苯乙烯類化合物，其結構式為式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示：

本發明中式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的酸加成的鹽、水合物或前藥也包括在本發明之中；所述化合物的酸加成的鹽優選為藥學上可以接受的適當的酸(例如鹽酸、醋酸、硫酸)形成無毒的鹽，除了藥物上可接受的鹽以外，其它的鹽也包括在本發明之中。

作為參考，本發明提供了一種從拉薩大黃中分離得到式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的方法，該方法包括以下步驟：

(1)拉薩大黃粉碎后用95％乙醇提取，減壓濃縮得到浸膏；(2)浸膏經萃取分為氯仿部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位；(3)將乙酸乙酯部位樣品上樣于MCI填料層析柱中，分別用30％、50％、70％和100％乙醇溶劑淋洗；其中，從50％乙醇洗脫餾分中分離得到式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物，從70％洗脫餾分中分離得到式Ⅲ化合物。

其中，步驟(1)中所述的乙醇優選為40-98％乙醇，最優選為95％乙醇；

步驟(3)中每個溶劑淋洗4-5個柱體積。