[發明專利]一種iRGD磁性靶向微泡造影劑及其應用

有效

• 申請號: 202011542852.5
• 申請日: 2020-12-23
• 公開（公告）號: CN112587677B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 何燕妮;劉紅梅;周美君;龔哲立
• 申請（專利權）人: 廣東省第二人民醫院（廣東省衛生應急醫院）
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/18;A61K49/14;A61K49/12
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫

本發明涉及生物技術領域，具體公開了一種iRGD磁性靶向微泡造影劑及其應用，所述iRGD磁性靶向微泡造影劑包括磁性iRGD靶向的PLGA微泡和包載PLGA微泡表面上的四氧化三鐵納米顆粒。本發明將iRGD和四氧化三鐵納米顆粒顆粒共載于PLGA微泡，進一步提高了PLGA微泡靶向新生微血管效果，實現了超聲/磁共振雙模態成像，有利于觀察子宮內膜血管生成變化的過程。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其是涉及一種iRGD磁性靶向微泡超聲/磁共振的雙模態造影劑及其應用。

背景技術

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是幫助婦女懷孕的常用且有效的替代性生殖技術。然而，由于子宮內膜容受性不足，即使移植的胚胎是正常的，仍有一半以上的胚胎無法植入子宮內膜。子宮內膜容受性也稱為胚胎植入的“窗口”，是指子宮內膜在結構和功能上準備接受胚胎植入子宮內膜的狀態。通常情況下，這是一個時空受限的種植窗。這一時期在黃體生成激素達峰6-8天后開始，在人類中持續約48小時，即分泌中期和(或)黃體中期，并且以某些子宮內膜生長因子、細胞因子、黏附分子的上調為特征。其中，血管生成被認為是妊娠早期胚胎正常植入的關鍵步驟。受精后，子宮內膜的血管增生，使得子宮內膜肥沃到足以接受胚胎的植入。傳統的子宮內膜活檢屬于有創的檢查，不適用于IVF周期。

神經蛋白-1(NRP-1)在結合血管內皮生長因子(VEGF)的子宮內膜血管內皮細胞中表達，并增強VEGF與VEGFR2的結合。這表明NRP-1，除了已知的VEGF受體，可能在VEGF誘導的血管生成中發揮重要作用。研究證實NRP-1在人子宮內膜樣本整個月經周期中的mRNA和蛋白表達。NRP-1在增殖期表達增強，提示其可能參與激素調控的子宮內膜血管生成變化，為胚胎著床準備子宮內膜。NRP-1的表達可能作為VEGF的輔助因子，增強血管生成刺激。

血管新生是在原有血管基礎上長出新的毛細血管，存在于組織生長發育和修復過程中。而整合素αvβ3是一種細胞表面糖蛋白受體，由于其在血管生成過程中上調了血管內皮細胞的表達，已被證實為血管生成的標志。傳統的RGD多肽能特異性結合到血管內皮細胞表面的整合素αvβ3，并在將藥物、顯像劑、納米顆粒和病毒載體輸送到血管中發揮重要作用。而iRGD多肽具有短氨基酸序列(Arg-Gly-Asp)，可控制細胞的通透性，調節細胞內化和外滲，促進組織深部滲透，提高成像敏感性和治療效果。其作用機制如下:首先，iRGD基序介導與新生血管內皮細胞上過表達的整合素αvβ3結合。其次，蛋白酶的裂解暴露了CendR基序，該基序是NRP-1的結合基序。第三，暴露的CendR介導與NRP-1結合。

近年來，微氣泡超聲造影劑在超聲治療領域得到更多關注，在靶向基因/藥物轉染、腫瘤消融和放射療法等方面得以應用。磁性納米顆粒已經廣泛應用在核磁共振成像中，可以提高空間分辨率和軟組織對比度，從而提高臨床診斷的準確性。四氧化三鐵納米顆粒(Fe₃O₄)具有比表面積大、易于修飾、磁響應性強、生物相容性好、低毒性等優點，被廣泛地應用于核磁共振成像、藥物輸送、腫瘤治療等生物醫藥領域。

目前，將腫瘤穿透肽iRGD聯合四氧化三鐵納米顆粒(Fe₃O₄)靶向新生微血管還暫無相關報道。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種iRGD磁性靶向微泡造影劑及其應用，本發明造影劑穩定性佳，成像效果好；本發明將iRGD和四氧化三鐵納米顆粒顆粒共載于PLGA微泡，進一步提高了PLGA微泡靶向新生微血管效果，實現了超聲/磁共振雙模態成像，有利于觀察子宮內膜血管生成變化的過程。

本發明的第一目的是提供了一種iRGD磁性靶向微泡造影劑，為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：

一種iRGD磁性靶向微泡造影劑，所述iRGD磁性靶向微泡造影劑包括磁性iRGD靶向的PLGA微泡和包載PLGA微泡表面上的四氧化三鐵納米顆粒。