[發明專利]一種鹽酸土霉素的干燥方法

在審

• 申請號: 202011541612.3
• 申請日: 2020-12-23
• 公開（公告）號: CN112624937A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 劉磊;趙云德;周杰;薛晨;魏莉;杜慧成
• 申請（專利權）人: 江蘇天和制藥有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C237/26
• 代理公司: 揚州潤中專利代理事務所(普通合伙) 32315
• 代理人: 李楠

本發明屬于四環素類抗生素的生產技術領域。一種鹽酸土霉素的干燥方法：將鹽酸土霉素溶劑溶液先經過脫水柱處理，除掉反應體系中的水分，然后再將鹽酸土霉素結晶甩濾，用無水甲醇洗滌，得到鹽酸土霉素潮品，鹽酸土霉素潮品經氣流干燥，氣流干燥溫度不超過50℃，得鹽酸土霉素干品。本發明解決了現有鹽酸土霉素干燥工藝得到產品的顏色差、雜質多的技術問題。

技術領域

本發明涉及一種高質量鹽酸土霉素的制備方法，屬于四環素類抗生素的生產技術領域。

背景技術

鹽酸土霉素，分子式為C₂₂H₂₄N₂O₉·HCl，為淡黃色結晶性粉末，屬于四環素類抗生素，是一種廣譜抗菌抑菌劑，別名：地霉素、氧四環素，是由土壤鏈霉菌發酵生成土霉素，再成鹽所得。許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、阿米巴原蟲、螺旋體和某些瘧原蟲對鹽酸土霉素敏感，腸球菌屬對其有耐藥性，其他如放線菌屬、炭疽桿菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、單核細胞增多性李斯特菌、彎曲桿菌、耶爾森菌、弧菌、布魯菌屬等也對本品敏感，鹽酸土霉素還可以治療梨形蟲病、附紅細胞體病，以及作為一種動物生成促進劑。鹽酸土霉素熔點無法測量，其原因是：土霉素與無機酸成鹽后熔點變高，在未熔化之前已開始分解，無法測出熔點。

鹽酸土霉素一般的生產工藝流程為：土霉素堿成品→溶解→脫色→結晶→干燥→鹽酸土霉素成品，工業化生產溶劑一般選用甲醇，工藝流程簡單，但是對工藝參數要求嚴格，否則生產出來的鹽酸土霉素成品很有可能會顏色差、雜質多，不能滿足藥典的要求。在鹽酸土霉素的開發過程中發現，鹽酸土霉素屬于熱不穩定的物質，不適合高溫長時間干燥，干燥溫度和干燥時間直接決定了鹽酸土霉素的外觀、質量。鹽酸土霉素干燥過程中要除去的溶劑主要是甲醇和水，如何在低溫短時間內除去甲醇和水將會決定鹽酸土霉素的質量。

在對鹽酸土霉素進行質量研究的時候發現水分干燥不徹底，后續進行產品檢測時，會對產品的紅外譜圖造成嚴重干擾。

發明內容

本發明提供了一種高質量鹽酸土霉素的制備方法，以解決現有鹽酸土霉素干燥工藝得到產品的顏色差、雜質多的技術問題。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案，一種鹽酸土霉素的干燥方法，其特征是，所述干燥方法為：將鹽酸土霉素溶劑溶液先經過脫水柱處理，除掉反應體系中的水分，然后再將鹽酸土霉素結晶甩濾，用無水甲醇洗滌，得到鹽酸土霉素潮品，鹽酸土霉素潮品經氣流干燥，氣流干燥溫度不超過50℃，得鹽酸土霉素干品。

優選的，所述鹽酸土霉素溶劑溶液的制備方法：反應容器中加入無水甲醇、無水氯化鈣，攪拌溶解完全，加入鹽酸甲醇，攪拌投入土霉素堿，溶解完全后，加入藥用炭，攪拌脫色，通過單袋過濾器打循環除去藥用炭，得到鹽酸土霉素甲醇溶液。

優選的，所述干燥方法具體為：鹽酸土霉素甲醇溶液通過裝有脫水劑的脫水柱，打循環除去水，從脫水柱回料口取樣跟蹤監測水分，水分重量百分比＜0.2％后，將料液轉至結晶釜中，控制溫度向結晶釜中滴加鹽酸甲醇結晶，滴加完畢后，降溫至0～10℃攪拌2小時，甩濾，用無水甲醇洗滌固體，甩干，得到鹽酸土霉素潮品，潮品經氣流干燥機干燥，干燥時間不超過5小時，得鹽酸土霉素干品。

優選的，所述土霉素堿與無水甲醇的體積重量配比為5:1；土霉素堿與無水氯化鈣的重量配比為10:(1.5～2)；土霉素堿與藥用炭的重量配比為40：1。

優選的，所述攪拌脫色時間為15分鐘。

優選的，所述脫水柱的尺寸為：直徑0.5～1m，高度0.8～1.2m；所述脫水柱中的填料為分子篩、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂和/或硅膠，填料的目數控制在100～200目。

優選的，所述向結晶釜中滴加鹽酸甲醇結晶的溫度控制在20-25℃。

優選的，以鹽酸甲醇中HCl的量計，鹽酸甲醇的滴加量與土霉素堿的摩爾配比為(1.5～2):1。