[發(fā)明專利]一種3-N-乙酰基依替米星的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011536901.4
• 申請(qǐng)日: 2020-12-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112608350B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王曉霞;朱音;於江華;華夢(mèng)丹;毛菊紅;過(guò)曉磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無(wú)錫濟(jì)煜山禾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H1/00
• 分類號(hào): C07H1/00;C07H15/236
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;涂榮昌

本發(fā)明涉及一種3?N?乙酰基依替米星的合成方法，該方法包括以下步驟：將依替米星、二碳酸二叔丁酯乙醇、水投入到圓底燒瓶中回流，待反應(yīng)物完成后，蒸出部分溶劑。加入甲酸并置于0℃下攪拌4h。反應(yīng)結(jié)束后加氫氧化鈉5％攪拌加熱至125℃反應(yīng)12h，加熱回流，降溫至室溫，濃縮反應(yīng)體系。通過(guò)分離得到目標(biāo)化合物3?N?乙酰基依替米星。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種有機(jī)化學(xué)合成方法，具體地說(shuō)是一種以依替米星合成3-N-乙酰基依替米星的方法。

背景技術(shù)

氨基糖苷類抗生素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)、腎臟等組織具有較強(qiáng)的毒副作用，長(zhǎng)期、大量使用會(huì)引起聽(tīng)覺(jué)和腎臟較嚴(yán)重的損害，因此我國(guó)科研人員對(duì)此類藥物開(kāi)展了大量的半合成改造工作。

硫酸依替米星，又名愛(ài)大霉素、89-07或E-402，是此類半合成改造的氨基糖苷類抗生素之一，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有良好的抗菌效果。化學(xué)名稱為O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺硫酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下

硫酸依替米星母核屬于4,6-二取代脫氧鏈霉胺氨基糖苷類抗生素，其合成原理是在慶大霉素C_1a分子中脫氧鏈霉胺1-N位，引入乙基使其對(duì)多種耐藥菌有較好的抗菌作用，同時(shí)明顯降低耳腎毒性的副作用。它高效、低毒、抗耐藥菌，對(duì)呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等有很好的療效，且不良反應(yīng)低，抗交叉耐藥性好，耳毒性遠(yuǎn)小于同類其他產(chǎn)品，是一種安全有效的抗感染新藥，適用于敏感格蘭陰性桿菌所致的各種感染，如支氣管炎、肺部感染、膀胱炎、腎盂腎炎等。2001年硫酸依替米星被中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院授予國(guó)家科技進(jìn)度二等獎(jiǎng)(證書號(hào)：J-235-2-03-R09)。

該藥的上市既成功替代了部分毒副作用較大且具耐藥性的傳統(tǒng)抗生素，滿足市場(chǎng)用藥需求；又提高了我國(guó)抗生素藥物研制水平，也為醫(yī)藥同行藥物創(chuàng)新自主研發(fā)起了示范引領(lǐng)作用。

藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大的關(guān)系。

3-N-乙酰基依替米星，結(jié)構(gòu)如下

是硫酸依替米星合成過(guò)程中的副產(chǎn)物，在檢測(cè)過(guò)程中經(jīng)常用到，但該產(chǎn)品含量少，難以獲得，國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有3-N-乙酰基依替米星的標(biāo)準(zhǔn)品出售也無(wú)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。在硫酸依替米星原料藥及其制劑的安全性研究過(guò)程中，不可避免的需要使用到該微量雜質(zhì)對(duì)照品。因此，開(kāi)發(fā)3-N-乙酰基依替米星的制備工藝對(duì)于提高藥品質(zhì)量，提高臨床用藥的安全性具有重大的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種3-N-乙酰基依替米星的制備方法。

本發(fā)明所述的制備方法，合成路線如下：

本發(fā)明所述方法，操作步驟包括以下步驟：

(1)在圓底燒瓶中投入依替米星、乙醇、水?dāng)嚢杈鶆颍禍刂?℃，滴加二碳酸二叔丁酯，持續(xù)攪拌，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系濃縮；

(2)反應(yīng)體系中加入甲酸，升溫至120℃，持續(xù)反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至室溫；

(3)分別加入10％氫氧化鈉，攪拌加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫；

(4)除鹽，通過(guò)分離的到目標(biāo)產(chǎn)物3-N-乙酰基依替米星。

其中，步驟(1)中的依替米星與二碳酸二叔丁酯的摩爾比1:1.5～1:3。

優(yōu)選的，步驟(1)中的依替米星與二碳酸二叔丁酯的摩爾比1:2.2。