[發明專利]一種N-甲基鄰碳硼烷-L-丙酰胺的生物合成方法及其應用

有效

• 申請號: 202011534568.3
• 申請日: 2020-12-22
• 公開（公告）號: CN112661779B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 張紅奪;金峰;金濤;王雯;金成福;李仙洛
• 申請（專利權）人: 南京艾斯特醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/05
• 分類號: C07F5/05;C12P13/02;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京行高知識產權代理有限公司 32404
• 代理人: 李曉

本發明公開了一種N?甲基鄰碳硼烷?L?丙酰胺的生物合成方法，包括步驟1，以D,L?丙氨酸和氨水為原料通過漆酶為催化劑合成L?丙胺酰胺，經過過濾除去漆酶，通入氯化氫氣體，即生成L?丙胺酰胺鹽酸鹽。步驟2，在有機溶劑或離子液體中，堿性條件下，與1?溴甲基鄰碳硼烷反應，得到相應的鄰碳硼烷衍生物。本發明，通過漆酶的對胺和醇類的降解特性，意外發現其具有合成L?丙胺酰胺的功能，同時收率高，安全無污染等特點。通過對鄰碳硼烷和相對親水性基團L?丙酰胺的化學合成修飾，達到了增加化合物極性和細胞親和度的目的，從而實現了硼離子在腫瘤細胞中靶向富集高濃度的技術效果。

技術領域

本申請涉及有機合成技術領域，具體而言，涉及一種N-甲基鄰碳硼烷-L-丙酰胺的生物合成方法及其應用。

背景技術

L-丙酰胺鹽酸鹽是一種白色結晶，其在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或正丁醇中不溶解。L-丙氨酰胺鹽酸鹽的化學式為：C3H8N2O·HCl，分子量：124.57，是一種應用廣泛的氨基酸衍生物，主要用于醫藥領域，隨著一些下游產品的開發對L-丙酰胺鹽酸鹽需求越來越廣，但是L-丙酰胺鹽酸鹽的制備則通過化學合成方法.工業上生產異丙胺主要有以下方法：

將L-丙氨酸溶于甲醇中，加入適量的氯化物催化劑進行酯化反應，所述氯化物是氯化亞砜或氯化氫氣體，酯化后的產物通入氨氣進行氨解反應，氨解后的反應液真空升溫除氨，然后過濾掉氯化銨，過濾后的反應液加酸調整pH值，然后加入適量的酮，析出晶體即L-丙氨酰胺鹽酸鹽。

此方法存在條件苛刻能耗高，污染環境，所以一條綠色環保低能耗的合成工藝需要被開發。

同時中子治療即硼中子俘獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,簡稱BNCT)。硼中子俘獲治療通過在腫瘤細胞內的原子核反應來摧毀癌細胞。它的原理是這樣的：先給病人注射一種含硼的特殊化合物，這種化合物與癌細胞有很強的親和力，進入人體后，迅速聚集于癌細胞內，而其他組織內分布很少。這種含硼化合物對人體無毒無害，對癌癥也無治療作用。這時，用一種中子射線進行照射，這種射線對人體的損傷不大，但中子與進入癌細胞里的硼能發生很強的核反應，釋放出一種殺傷力極強的射線，這種射線的射程很短，只有一個癌細胞的長度。所以只殺死癌細胞，不損傷周圍組織。這種有選擇的只殺死形狀復雜的癌細胞而不損傷正常組織的技術，稱為硼中子俘獲治療技術。

目前對-硼烷苯丙氨酸(BPA)一直被認為是BNCT最好的藥物。BPA是具有苯丙氨酸結構的含硼化合物。區別腫瘤細胞與正常細胞的因素之一是稱為LAT1氨基酸轉運蛋白的特殊結構的過多，該結構識別并允許將苯丙氨酸轉運到細胞中。因此，當BPA存在于腫瘤細胞外部時，細胞表面的這些轉運蛋白使其進入腫瘤細胞，從而成功實現BNCT的治療目的。但是BPA有一個缺點：一旦腫瘤細胞中的BPA水平升高，就會通過“反轉運”機制將其排出，這使BNCT具有某種程度的局限性。因此，需要患者連續輸注BPA 30至60分鐘，以維持細胞內所需的量以使反應成功。

為了克服這些缺點，開發出更加安全有效的BNCT藥物成為科學界研究的焦點。

發明內容

本申請的主要目的在于提供一種N-甲基鄰碳硼烷-L-丙酰胺的生物合成方法及其在BNCT療法中的應用。

本發明所述的N-甲基鄰碳硼烷-L-丙酰胺的生物合成方法，按照如下合成線路進行：

具體的，所述的N-甲基鄰碳硼烷-L-丙酰胺的生物合成方法，包括如下步驟：步驟1，以D,L-丙氨酸和25％氨水為原料，以漆酶為催化劑，在38-40度條件下反應，得到L-丙酰胺；然后經過過濾除去漆酶，通入氯化氫氣體，析出L-丙酰胺鹽酸鹽固體；

步驟2，在有機溶劑或離子液體中，堿性條件下，將上述的L-丙酰胺鹽酸鹽固體與1-溴甲基鄰碳硼烷反應，得到相應鄰碳硼烷衍生物，即N-甲基鄰碳硼烷-L-丙酰胺。