[發(fā)明專利]一種無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載的可注射聚（4-羥基丁酸酯）（P4HB）多孔微球制劑

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011534247.3
• 申請(qǐng)日: 2020-12-23
• 公開（公告）號(hào): CN112807485A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李志波;袁帥帥;沈勇;闞澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L27/18
• 分類號(hào): A61L27/18;A61L27/50;A61L27/56
• 代理公司: 青島中天匯智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37241
• 代理人: 袁曉玲

本發(fā)明公開一種無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載的可注射聚(4?羥基丁酸酯)(P4HB)多孔微球制劑，是以聚(4?羥基丁酸酯)及其共聚物通過(guò)致孔劑構(gòu)建的多孔微球。本發(fā)明還提供了上述微球的制備方法和在骨缺損修復(fù)中的應(yīng)用。本發(fā)明所制備的多孔微球具有與細(xì)胞外基質(zhì)相似的機(jī)械性，在無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載前提下，可通過(guò)其多孔結(jié)構(gòu)增強(qiáng)祖細(xì)胞聚集從而支持骨的內(nèi)在修復(fù)能力，實(shí)現(xiàn)以單一材料完成軟骨內(nèi)骨化骨修復(fù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載的可注射聚(4-羥基丁酸酯)(P4HB)多孔微球制劑。

背景技術(shù)

由創(chuàng)傷、感染或骨腫瘤等因素導(dǎo)致的骨缺損使病患難以通過(guò)自身實(shí)現(xiàn)骨修復(fù)愈合。治療此類骨缺損是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。臨床上多采用自體骨、同種異體骨或人工骨材料修復(fù)骨缺損。自體骨是臨床治療骨缺損的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但卻存在增加額外創(chuàng)傷、來(lái)源少、增加失血量或手術(shù)感染風(fēng)險(xiǎn)增加等缺點(diǎn)。雖然同種異體骨來(lái)源豐富，但會(huì)帶來(lái)較為嚴(yán)重的免疫反應(yīng)、疾病交叉感染和愈合緩慢等問(wèn)題。人工骨材料是一種具有特殊功能的骨組織代替材料，為患者快速恢復(fù)，同時(shí)避免自體骨和同種異體骨移植帶來(lái)的問(wèn)題提供了一種解決方法。

在人類胎兒時(shí)期，大多數(shù)骨骼是以軟骨內(nèi)骨化方式實(shí)現(xiàn)骨增長(zhǎng)。然而，目前主要的骨修復(fù)生物材料則通過(guò)膜內(nèi)骨化法達(dá)到治療骨缺損的目的。在臨床上，僅有少數(shù)的骨裂是以膜內(nèi)骨化方式修復(fù)，多數(shù)情況下成功的骨再生是通過(guò)軟骨內(nèi)骨化的方式。軟骨內(nèi)骨化方式為解決大面積骨缺損提供了另一種可能的途徑。通過(guò)負(fù)載分化或未分化的祖細(xì)胞、生長(zhǎng)因子等可促進(jìn)軟骨內(nèi)骨化。然而，目前鮮有依靠單一生物材料自身實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)軟骨內(nèi)骨化以促進(jìn)骨缺損再生的報(bào)道。

聚(4-羥基丁酸酯)(P4HB)即聚γ丁內(nèi)酯，是美國(guó)食品藥物管理局(U.S.Food andDrug Administration，U.S.FDA)批準(zhǔn)的一種生物可降解醫(yī)用高分子聚酯，已在手術(shù)縫合線和疝氣補(bǔ)片等領(lǐng)域獲得應(yīng)用，其降解機(jī)理主要為表面降解，因此可與骨再生速率相匹配，是一種優(yōu)異的骨再生生物醫(yī)用材料。綜上所述，本發(fā)明研發(fā)一類與細(xì)胞外基質(zhì)機(jī)械性能相近的新型多孔聚(4-羥基丁酸酯)微球以增強(qiáng)祖細(xì)胞聚集從而支持骨的內(nèi)在修復(fù)能力，實(shí)現(xiàn)以單一材料完成軟骨內(nèi)骨化修復(fù)骨缺損的目的，本發(fā)明在基礎(chǔ)理論研究和臨床應(yīng)用等方面均具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載的可注射聚 (4-羥基丁酸酯)(P4HB)多孔微球制劑并提供該多孔微球的制備方法和在骨組織修復(fù)中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的多孔聚(4-羥基丁酸酯) 微球具有與細(xì)胞外基質(zhì)相似的機(jī)械性能、優(yōu)異的生物相容性、組織相容性、可降解性和誘導(dǎo)骨再生等特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)單一材料誘導(dǎo)軟骨內(nèi)骨化。

本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載的可注射聚(4-羥基丁酸酯)(P4HB)多孔微球制劑，所述的多孔微球的平均粒徑10～1000μm；平均孔徑為2～900μm；

優(yōu)選的，所述的多孔微球的平均粒徑為100～300μm；平均孔徑為10～50μm；

所述的多孔微球材料為聚(4-羥基丁酸酯)及其共聚物。

優(yōu)選的，用于制備多孔微球的材料為聚(4-羥基丁酸酯)，重均分子量為50000～500000g/mol。

所述的致孔劑為無(wú)機(jī)鹽或親水性物質(zhì)，包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或多種，致孔劑用量與微球材料的質(zhì)量比為5:100～100:100(W/W)。

優(yōu)選的，致孔劑為碳酸氫銨，其與微球材料的質(zhì)量比10:100 ～20:100(W/W)。

本發(fā)明還提供一種無(wú)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子負(fù)載的可注射聚(4-羥基丁酸酯)多孔微球制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)將聚(4-羥基丁酸酯)溶于有機(jī)溶劑再加入致孔劑混合并勻漿，制得初乳液。