[發(fā)明專利]一種抗CEACAM5人源化抗體、其綴合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011532666.3
• 申請日: 2020-12-23
• 公開（公告）號: CN112521509B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚雪英;李樂涵
• 申請（專利權(quán)）人: 姚雪英
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;A61K47/68;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京中創(chuàng)博騰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11636
• 代理人: 孫福嶺

本發(fā)明公開了一種抗CEACAM5人源化抗體、其綴合物及其用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明抗體包括重鏈和輕鏈，重鏈包含三個CDR區(qū)，重鏈的三個CDR區(qū)分別具有如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列；輕鏈包含三個CDR區(qū)，輕鏈的三個CDR區(qū)分別具有如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列。抗體與CEACAM5親和力強；裸抗體通過連接子與治療劑偶聯(lián)后的三種ADC與CEACAM5的親和力與裸抗體相似。本發(fā)明可用于靶向抑制CEACAM5表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而用于制備治療或預(yù)防結(jié)直腸癌、胰腺癌的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種抗CEACAM5人源化抗體、其綴合物及其用途。

背景技術(shù)

CEACAM5（Carcinoembryonic Antigen，簡寫為CEA，又叫CD66e）是一種分子量約180 kDa的酸性糖蛋白，是免疫球蛋白超家族的一名成員，含有經(jīng)由糖基磷脂酰肌醇錨與細(xì)胞膜連接的7個結(jié)構(gòu)域。CEACAM5主要存在于成人癌組織以及胎兒的胃腸管組織中，參與癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞間粘附，是一種較廣譜的腫瘤標(biāo)志物。

單克隆抗體治療因具有靶點特異性高、副作用低等特點，受到越來越多的關(guān)注，但是單獨使用，其療效比較有限。抗體藥物綴合物屬于一類新型抗癌生物導(dǎo)彈藥物，是由三部分組成的：抗體，連接子，細(xì)胞毒素。通過化學(xué)偶聯(lián)將單克隆抗體與細(xì)胞毒素偶聯(lián)后，抗體藥物綴合物利用單克隆抗體的靶向性，特異性地識別癌細(xì)胞表面的受體，并與受體結(jié)合，然后進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部，利用細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶釋放細(xì)胞毒物，阻止癌細(xì)胞增殖與殺滅癌細(xì)胞。抗體藥物偶聯(lián)技術(shù)使小分子藥物與生物蛋白融為一體，兼具二者之長，極大增強了藥效，并減少毒副作用，成為新一代治療藥物。

目前，已經(jīng)有10個抗體藥物綴合物獲得FDA批準(zhǔn)上市，分別為靶向CD33的吉妥珠單抗偶聯(lián)物（gemtuzumab ozogamicin）、靶向CD30的本妥昔單抗偶聯(lián)物（brentuximabvedotin）、靶向HER2的恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）、靶向HER2的曲妥珠單抗偶聯(lián)物（trastuzumab deruxtecan）、靶向CD22的moxetumomab pasudotox和奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin）、靶向CD79b的泊洛妥珠單抗偶聯(lián)物（polatuzumab vedotin）、靶向Nectin-4的enfortumab vedotin、靶向TROP-2的sacituzumab govitecan和靶向BCMA的belantamab mafodotin。

IMMU-130是一款靶向CEACAM5的抗體綴合物，又名為labetuzumab govitecan，由Immunomedics公司研發(fā)，它是由一種抗CEACAM5的單克隆抗體，通過可裂解的連接子CL2與拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑SN-38 （7-ethyl-10-hydroxycamptothecin）偶聯(lián)獲得。目前，IMMU-130正在進(jìn)行臨床研究。在一項完成的結(jié)直腸癌I/II期臨床試驗中，IMMU-130顯示了可控的安全性和一定的有效性。86名患者被分成四組：8 mg/kg組，每周用藥一次； 10 mg/kg組，每周用藥一次；4 mg/kg組，每周用藥二次；6 mg/kg組，每周用藥二次。藥物治療后，38%的患者腫瘤和血漿癌胚抗原降低；1名患者獲得部分緩解，持續(xù)時間為2年；42名患者總體上病情穩(wěn)定；中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.6個月和6.9個月。藥物的主要毒性（3級）分別為中性粒細(xì)胞減少癥（16%）、白細(xì)胞減少癥（11%）、貧血（9%）和腹瀉（7%）。藥物的平均半衰期為16.5小時，并且未檢測到抗藥物抗體。

本領(lǐng)域中仍然需要開發(fā)具有更加優(yōu)越性質(zhì)的抗CEACAM5抗體以及包含該抗體的抗體藥物綴合物。

發(fā)明內(nèi)容