[發明專利]一種氨噻肟酸的清潔制備工藝

有效

• 申請號: 202011531691.X
• 申請日: 2020-12-22
• 公開（公告）號: CN112661719B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 劉振強;姜鵬鵬;張佳成;吳旭虎;孫美婷;徐鑫林
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D277/593
• 分類號: C07D277/593
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 張培元

本發明公開了一種氨噻肟酸的清潔制備工藝，屬于有機合成技術領域。包括以下步驟：(1)乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈣滴加硫酸進行肟化，析出硫酸鈣固體，過濾，洗滌硫酸鈣濕粉，得硫酸鈣，洗滌液和濾液中加入碳酸鈉，滴加硫酸二甲酯進行肟的甲基化；(2)結束后分相，有機相脫水后進行鹵代、加水淬滅、分相，水相為強酸性水，有機相為鹵代物，鹵代物滴加入硫脲中進行環合反應，結束后加入三氯甲烷，分相去掉水相，得到氨噻肟酸乙酯三氯甲烷溶液；(3)滴加液堿，水解，反應結束后分相，去掉有機相，水相脫色，滴加淬滅所得水相至氨噻肟酸全部析出。本發明方法產生三廢少，可實現資源循環利用，產品收率高，操作簡單，易于實現。

技術領域

本發明涉及一種綠色清潔的氨噻肟酸的制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

氨噻肟酸是用于合成第三代頭孢菌素的原料，第三代頭孢菌素對一些耐藥菌和難控制病原菌所致的感染均有效，具有毒性低、療效久、療效比青霉素高數十倍等優點。使用氨噻肟酸的頭孢類藥物主要品種有頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢地秦、頭孢噻肟、頭孢三嗪等。

關于氨噻肟酸的合成已經有很多文獻進行了報道，目前氨噻肟酸的生產普遍采用乙酰乙酸乙酯經肟化、醚化、鹵代、環合制得中間體氨噻肟酸乙酯，再將氨噻肟酸乙酯在堿性條件下水解掉乙醇，制得氨噻肟酸，反應方程式如下：

傳統生產工藝，肟化、醚化、水解，是三廢產生的主要環節，其中：肟化步驟大量的純水溶解亞硝酸鈉，酸性條件生成高濃度的鈉鹽廢水；醚化步驟大量的純化水溶解碳酸鈉，反應結束后產生高濃度的鈉鹽廢水；水解步驟大量的堿液溶解氨噻肟酸乙酯，反應結束后加酸調晶產生高濃度的鈉鹽廢水。另外鹵代步驟反應結束后，需用純水淬滅，產生高濃度酸性廢水。

專利CN 103012312提出的氨噻肟酸廢水回用方法，僅僅提到了將水解步驟產生的母液和洗液套用至第一步的肟化工序，但是這種將工藝第五步產生的廢水套用至第一步的方式，容易引入較多的雜質。

目前，傳統的制備氨噻肟酸的技術中存在的缺點主要有：

工藝生產過程中產生的廢水量大，每生產1噸產品會產生30t以上的高濃度含鹽廢水；

工藝步驟長，分相、分離母液等步驟較多，浪費產品收率。

發明內容

針對現有技術中存在的技術問題，本發明要解決的技術問題在于提供一種氨噻肟酸的清潔制備工藝，本發明采用亞硝酸鈣做為肟化試劑，副產物鹽直接以結晶形式析出，大幅減少了肟化、醚化工序的廢水量，降低了三廢產生量以及處理難度；環合工序采用三氯甲烷將氨噻肟酸乙酯萃取至有機相，在有機相中加堿液直接水解成鹽進入水相，用鹵代淬滅產生的酸水調晶析出氨噻肟酸的方式，取消了將氨噻肟酸乙酯結晶析出、離心、洗滌的操作步驟，循環利用了酸性廢水，流程圖如下所示，提高了產率，降低了操作難度，是適合工業化生產的綠色環保，高效經濟的合成方法。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案為：氨噻肟酸的清潔制備工藝

一種氨噻肟酸的清潔制備工藝，包括以下步驟：

(1)乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈣水溶液，攪拌條件下滴加硫酸進行肟化，析出硫酸鈣固體，反應結束后過濾析出的硫酸鈣，用三氯甲烷洗滌硫酸鈣濕粉，得白色固體粉末副產物硫酸鈣，洗滌液和濾液中加入碳酸鈉，滴加硫酸二甲酯進行肟的甲基化；

(2)肟的甲基化反應結束后，分相，有機相脫水后滴加鹵代試劑進行鹵代，鹵代結束后加水淬滅，分相，水相為強酸性水，有機相為鹵代物，鹵代物滴加入硫脲水溶液中，控制pH進行環合反應，反應結束后加入三氯甲烷至固體全部溶解，溶解溫度為30～45℃，分相去掉水相，得到氨噻肟酸乙酯三氯甲烷溶液；

(3)向氨噻肟酸乙酯三氯甲烷溶液中滴加液堿，控溫攪拌水解，反應結束后分相，去掉有機相，水相加活性炭脫色，滴加步驟(2)鹵代后淬滅所得水相至氨噻肟酸全部析出，過濾洗滌干燥得到氨噻肟酸產品。