[發(fā)明專利]一種地美硝唑共晶體及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2020-12-22
• 公開（公告）號: CN112592317B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發(fā)明（設計）人: 趙興華;何欣;李金輝
• 申請（專利權）人: 河北農(nóng)業(yè)大學
• 主分類號: C07D233/92
• 分類號: C07D233/92;C07D275/06;A61K31/4164;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 河北國維致遠知識產(chǎn)權代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

本發(fā)明涉及制藥技術領域，具體公開一種地美硝唑共晶體及其制備方法和應用。所述地美硝唑共晶體以地美硝唑為活性成分，以糖精為共晶形成體，兩者通過氫鍵作用力結合形成共晶體。本發(fā)明中地美硝唑和糖精形成的特殊三維結構與單純的地美硝唑相比，具有更穩(wěn)定的物理性質，在同樣的條件下其水溶性得到明顯改善，極大提高了地美硝唑藥物的生物利用度。而且本發(fā)明提供的地美硝唑共晶體與地美硝唑相比，口感得到了極大的改善，消除了地美硝唑原有的苦澀口感。

技術領域

本發(fā)明涉及制藥技術領域，尤其涉及一種地美硝唑共晶體及其制備方法和應用。

背景技術

地美硝唑(Dimetronidazole，DMZ)是硝基咪唑類衍生物，應用于獸醫(yī)臨床，可有效治療家禽、豬等的細菌與原蟲感染，是一種抗組織滴蟲和抗豬密螺旋體感染的有效治療藥物。地美硝唑本身為淡黃色，光照后顏色易變成暗綠色，穩(wěn)定性較差，分子呈弱堿性，難溶于水，生物利用度較低。

口服固體制劑的療效很大程度取決于藥物活性成分(API)的固體形態(tài)。藥物活性成分固體形態(tài)不同，常具有不同的理化性質(溶解度、穩(wěn)定性以及體內(nèi)生物利用度)。美國FDA(Food and Drug Administration)生物分類系統(tǒng)(biopharmaceuticalclassification system，BCS)分類顯示有40％的候選新藥是低溶解性的。近20年共晶在制藥業(yè)的巨大價值引起了眾多科研者的注意，共晶是多組分晶體，在藥物共晶中，把非API的成分叫做共晶形成體(Cocrystal Former，CCF)。藥物共晶是API與CCF以非共價鍵形式結合，在形成共晶的過程中，API與CCF沒有質子轉移，它們是通過非共價鍵(如氫鍵、范德華力、π-π堆積作用等)結合。氫鍵強度較大，是形成共晶的最主要作用力。共晶在改善藥物理化性質方面有著獨特的優(yōu)勢，它不局限API的酸堿性質，API內(nèi)部連接和堆積形式被新加入的CCF改變，也改變了其理化性質。CCF改變對API性質的修飾作用讓共晶技術在制藥工業(yè)占有越來越重要的地位。但是并不是任何藥物都可以形成共晶體，即便某種藥物可以形成共晶體，其CCF的選擇、共晶體的制備方法和參數(shù)的選擇，都會對藥物的水溶性、穩(wěn)定性、純度和生物利用度產(chǎn)生不可預期的影響。尤其是CCF的選擇，直接關系到共晶體能否形成以及共晶體的穩(wěn)定性。目前還沒有公開任何地美硝唑共晶體藥物及其相應的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有地美硝唑藥物存在的上述問題，本發(fā)明提供一種地美硝唑共晶體及其制備方法和應用，該地美硝唑共晶體具有水溶性好、雜質含量低、穩(wěn)定性好和生物利用度高的優(yōu)勢。

為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明實施例采用了如下的技術方案：

一種地美硝唑共晶體，以地美硝唑為活性成分，以糖精為共晶形成體，兩者通過氫鍵作用力結合形成共晶體。

本發(fā)明提供的地美硝唑共晶體以地美硝唑為活性成分，以糖精為共晶形成體，兩者通過氫鍵作用力結合形成的不對稱單元中有一個地美硝唑分子和一個糖精分子，地美硝唑分子和糖精分子之間以較強的氫鍵(N1-H4A…N4)作用力連接成一個二聚體結構。相鄰的所述二聚體結構又通過π-π堆積和范德華力形成一維鏈狀結構。該一維鏈狀結構再通過范德華力堆積成二維和三維結構。本發(fā)明提供的地美硝唑共晶體中地美硝唑和糖精形成的特殊三維結構與單純的地美硝唑相比，具有更穩(wěn)定的物理性質，在同樣的條件下其水溶性得到明顯改善，極大提高了地美硝唑藥物的生物利用度。而且本發(fā)明提供的地美硝唑共晶體地與美硝唑相比，口感得到了極大的改善，消除了地美硝唑原有的苦澀口感。

選擇糖精作為共晶形成體，可以與地美硝唑形成極其穩(wěn)定得三維結構，解決了地美硝唑穩(wěn)定性差的缺陷。

優(yōu)選的，所述地美硝唑和糖精的摩爾比為0.9-1.1:0.9-1.1。

優(yōu)選的，所述地美硝唑和糖精的摩爾比為1:1。

優(yōu)選的，所述地美硝唑共晶體為單斜晶系的P21/n空間群，晶胞參數(shù)為α＝γ＝90°，β＝96.693°。