[發(fā)明專利]一種靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物、其制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011514030.6
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN114642740A
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭青松;沈毅珺;楊彤;鮑彬;高貝;吳芳;徐珺
• 申請（專利權(quán)）人: 上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 王衛(wèi)彬;陳卓

本發(fā)明公開了一種靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種如式I所示的抗體藥物偶聯(lián)物，該類化合物具有很好的靶向性，對陽性表達(dá)TROP2的腫瘤細(xì)胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成藥性，安全性高。該抗體藥物偶聯(lián)物具有TROP2的抑制效果，還對NCI?N87、MDA?MB?468和BXPC3細(xì)胞中的至少一種有良好的抑制效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤相關(guān)鈣信號傳導(dǎo)蛋白2(Trop2，TROP2)是TACSTD2基因編碼的一型跨膜糖蛋白，是鈣信號傳導(dǎo)子與細(xì)胞內(nèi)鈣信號調(diào)節(jié)相關(guān)，Trop2表達(dá)可以活化ERK，正常情況下Trop2主要表達(dá)于滋養(yǎng)層細(xì)胞，并在胚胎器官發(fā)育過程中起重要作用。在許多人上皮來源腫瘤組織過表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌，子宮頸癌，卵巢癌等，表達(dá)水平與腫瘤的惡化及預(yù)后相關(guān)。乳腺癌患者基因組分析及目前的臨床研究結(jié)果表明，Trop2是一個(gè)經(jīng)臨床確證了的治療靶點(diǎn)。Trop2因在多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)得到廣泛關(guān)注，單細(xì)胞表面Trop2水平幾萬至幾十萬，流行病學(xué)證明Trop2與多種腫瘤的發(fā)展和預(yù)后相關(guān)，成為抗體藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，Trop2抗體結(jié)合Trop2蛋白后其內(nèi)吞效率很高，非常適合作為抗體偶聯(lián)藥物的開發(fā)。

抗體-小分子藥物偶聯(lián)物(Antibody-drug conjugate，ADC)是新一代抗體靶向治療藥物，主要應(yīng)用于癌癥腫瘤的治療。ADC藥物由小分子細(xì)胞毒性藥物(Drug)、抗體(Antibody)以及連接抗體和細(xì)胞毒性藥物的連接子(Linker)三部分組成，小分子細(xì)胞毒性藥物通過化學(xué)偶聯(lián)的方法結(jié)合到抗體蛋白上。ADC藥物利用抗體特異地識別并引導(dǎo)小分子藥物到達(dá)表達(dá)癌癥特異性抗原的癌細(xì)胞靶點(diǎn)，并通過細(xì)胞內(nèi)吞效應(yīng)進(jìn)入癌細(xì)胞。接頭部分在胞內(nèi)低pH值環(huán)境或溶酶體蛋白酶的作用下斷裂，釋放出小分子細(xì)胞毒性藥物，從而達(dá)到特異殺死癌細(xì)胞而不損傷正常組織細(xì)胞的作用。因此，ADC藥物同時(shí)結(jié)合了抗體的靶向?qū)Ｒ恍院托》肿佣舅貙Π┘?xì)胞的高毒性的特點(diǎn)，大大擴(kuò)展了藥物的有效治療劑量窗口(Therapeutic window)。臨床研究已證明，ADC藥物的藥效高、在血液中相對穩(wěn)定，能有效地降低小分子細(xì)胞毒性藥物(化藥)本身對循環(huán)系統(tǒng)以及健康組織的毒性，是目前國際上抗癌藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的抗體藥物偶聯(lián)物種類單一的缺陷，而提供了一種靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物、其制備方法及應(yīng)用。

本發(fā)明開發(fā)了的抗體藥物偶聯(lián)物，具有很好的靶向性，對陽性表達(dá)TROP2的腫瘤細(xì)胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成藥性，安全性高。該抗體藥物偶聯(lián)物具有TROP2的抑制效果，還對NCI-N87、MDA-MB-468和BXPC3細(xì)胞中的至少一種有良好的抑制效果。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種如式I所示的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

其中，Ab為TROP2抗體；

所述的TROP2抗體中輕鏈的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO：1所示，重鏈的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO：2所示；

m為2～8；

D為

R²和R⁵分別獨(dú)立地為H、C₁-C₆烷基或鹵素；

R³和R⁶分別獨(dú)立地為H、C₁-C₆烷基或鹵素；

R⁴和R⁷分別獨(dú)立地為C₁-C₆烷基；