[發明專利]一種靶向TROP2的抗體藥物偶聯物、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 202011514030.6
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN114642740A
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 郭青松;沈毅珺;楊彤;鮑彬;高貝;吳芳;徐珺
• 申請（專利權）人: 上海復旦張江生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;陳卓

1.一種如式I所示的抗體藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽；

其中，Ab為TROP2抗體；

所述的TROP2抗體中輕鏈的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO:1所示，重鏈的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO:2所示；

m為2～8；

D為

R²和R⁵分別獨立地為H、C₁-C₆烷基或鹵素；

R³和R⁶分別獨立地為H、C₁-C₆烷基或鹵素；

R⁴和R⁷分別獨立地為C₁-C₆烷基；

R¹為被一個或多個-NR^1-1R^1-2取代的C₁～C₆烷基、被一個或多個R^1-3S(O)₂-取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷基或C₃～C₁₀環烷基；所述的R^1-1、R^1-2和R^1-3分別獨立地為C₁～C₆烷基；

L₁獨立地為苯丙氨酸殘基、丙氨酸殘基、甘氨酸殘基、異亮氨酸殘基、亮氨酸殘基、脯氨酸殘基和纈氨酸殘基中的一種或多種；p為2～4；

L₂為

其中n獨立地為1～12，c端通過羰基與L₁相連，f端與所述的L₃的d端相連；

L₃為其中b端和所述的Ab相連，d端與所述的L₂的f端相連。

2.如權利要求1所述的抗體藥物偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：

所述的L₃的b端與所述的抗體上的巰基以硫醚的形式相連；

和/或，當所述的R²和R⁵分別獨立地為C₁-C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為C₁～C₄烷基；

和/或，當所述的R²和R⁵分別獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘；

和/或，當所述的R³和R⁶分別獨立地為C₁-C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為C₁～C₄烷基；

和/或，當所述的R³和R⁶分別獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘；

和/或，當所述的R⁴和R⁷分別獨立地為C₁-C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為C₁～C₄烷基；

和/或，當所述的R¹為被一個或多個-NR^1-1R^1-2取代的C₁～C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為乙基；

和/或，當所述的R¹為被多個-NR^1-1R^1-2取代的C₁～C₆烷基時，所述的多個為兩個或三個；

和/或，當所述的R^1-1和R^1-2各自獨立地為C₁～C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基；

和/或，當所述的R¹為被一個或多個R^1-3S(O)₂-取代的C₁～C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為C₁～C₄烷基，優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，最優選為乙基；

和/或，當所述的R¹為被多個R^1-3S(O)₂-取代的C₁～C₆烷基時，所述的多個為兩個或三個；

和/或，當所述的R^1-3為C₁～C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基；

和/或，當所述的R¹為C₁～C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基；

和/或，所述的m為整數或非整數，優選為3-5，進一步優選為3.5-4.5；

和/或，所述的n為8～12；

和/或，p為2；

和/或，當所述的R^1-1、R^1-2和R^1-3獨立地為C₁～C₆烷基時，所述的C₁～C₆烷基為C₁～C₄烷基，優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，最優選為甲基。